孫麗紅

病毒是危害人類健康的一種重要病原體，具有高度的傳染性，且是許多其他疾病的病因。近年來，隨著病毒變異的不斷上升，抗病毒藥在我國(guó)醫(yī)院藥房的用量也在逐年增加，其年銷售額以平均15%的速度增長(zhǎng)。除傳統(tǒng)的抗病毒藥外，新一代抗病毒藥不斷涌現(xiàn)，各種藥物之間的藥代動(dòng)力學(xué)、抗病毒效能、臨床應(yīng)用的安全性各不相同，在治療不同疾病時(shí)效果存在很大差異。尤其在兒童這個(gè)特殊人群，部分抗病毒藥尚缺乏長(zhǎng)期、深入的臨床研究，如何正確選擇和合理使用抗病毒藥應(yīng)引起兒科醫(yī)生足夠的重視。

1 抗病毒藥的分類及作用機(jī)制

1.1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥物

1.1.1 核苷類抗病毒藥物 齊多夫定是美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于愛滋病的第一個(gè)藥物。齊多夫定在體內(nèi)磷酸化，形成活化型齊多夫定三磷酸，后者以假底物形式競(jìng)爭(zhēng)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，幷滲入到正在合成過程中的單鏈DNA中，終止DNA鏈的延伸。拉米夫定是近年來新開發(fā)的一種高效抗病毒藥，該藥對(duì)愛滋病毒和乙型肝炎病毒均有很強(qiáng)的抑制作用。同類藥物有地丹諾辛、扎西他賓、阿波卡韋。

1.1.2 非核苷類抗病毒藥物 用于臨床的藥物有奈韋拉平、地拉韋定。此類藥物直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性中心結(jié)合，阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并特異性地抑制病毒的復(fù)制。奈韋拉平還可用于艾滋病感染的孕產(chǎn)婦，防止艾滋病母嬰間傳播。

1.1.3 蛋白酶抑制劑 目前人們逐漸認(rèn)識(shí)到，艾滋病的gag基因編碼的前體蛋白P55由艾滋病蛋白酶催化進(jìn)行水解，這一過程對(duì)于產(chǎn)生具有感染能力的成熟艾滋病病毒至關(guān)重要。奈非那韋、利托那韋、英地那韋等藥物通過與艾滋病蛋白酶的活性位點(diǎn)可逆性地鍵合而起作用。

1．2 抗流感病毒藥物

1.2.1 扎那米韋 是抗流感病毒的神經(jīng)氨酸酶(唾液酸酶)抑制劑。神經(jīng)氨酸酶為呼吸道病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，可使唾液酸和細(xì)胞表面蛋白間的化學(xué)鍵斷裂，從而使流感病毒從感染細(xì)胞中釋放，并在呼吸道中傳播。扎那米韋可選擇性抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，抑制流感病毒的復(fù)制。該藥口服生物利用度極低。奧塞米韋是首個(gè)口服有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，生物利用度達(dá)80%?？诜蘸笤谌梭w內(nèi)肝臟酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為活性成分，對(duì)甲、乙型流感均有效。

1.2.3 金剛烷胺 阻斷病毒復(fù)制周期中的包膜蛋白的通道功能，從而抑制病毒的復(fù)制。本藥特異性抑制甲型流感病毒，對(duì)乙型流感病毒無效。

1.3 抗肝炎病毒藥物

1.3.1 干擾素 是具有多種生物活性的糖蛋白，通過誘導(dǎo)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的復(fù)制。分I型和II型兩大類。

1.3.2 恩替卡韋 恩替卡韋對(duì)野生型和耐拉米夫定的HBV具有較好的作用。對(duì)HBV聚合酶基因突變的分析提示了恩替卡韋對(duì)野生型HBV是有效的，而對(duì)耐拉米夫定的突變體則部分有效。葛蘭素史克公司己將恩替卡列入抗病毒聯(lián)合用藥，治療包括由對(duì)抑制病毒復(fù)制的核苷非核苷抑制劑耐藥的HBV突變體引起的HBV感染［1］。

1.3.3 甘草甜素 甘草甜素由甘草中提取，已廣泛用于治療慢性病毒性肝炎。該藥本身有免疫調(diào)節(jié)活性，可誘生干擾素，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性。

1.4 抗皰疹病毒藥物

1.4.1 阿昔洛韋 是目前抗皰疹病毒感染的首選藥物，在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾皰疹病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒復(fù)制?？诜锢枚鹊?，血漿半衰期短，治療新生兒?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥?、單純皰疹病毒性腦炎和免疫抑制兒童的原發(fā)性水痘(帶狀皰疹)。

1.4.2 伐昔洛韋 為阿昔洛韋的前體藥物，能迅速代謝為具有抗皰疹病毒活性的阿昔洛韋及人體必需氨基酸L-纈氨酸。用于治療帶狀皰疹比阿昔洛韋更有效。伐昔洛韋吸收好，轉(zhuǎn)化快，藥物濃度明顯高于口服母體藥物所形成的濃度。

1.4.3 更昔洛韋 在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，后者與鳥苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)相應(yīng)的酶，而抑制病毒DNA合成。其抗巨細(xì)胞病毒作用強(qiáng)于阿昔洛韋。

1.4.4 溴己烯基脫氧鳥苷 對(duì)皰疹病毒有高度親和力，對(duì)帶狀皰疹病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒的lC50為阿昔洛韋的1/100。

1.4.5 二十二烷醇 是由22個(gè)碳原子串聯(lián)而成的，通過抑制HSV包膜與細(xì)胞膜之間的融合，抑制HSV感染。T1/2為3 h，用于治療復(fù)發(fā)的口腔及面部皰疹。本品于2000年被美國(guó)批準(zhǔn)，已作為非處方藥在市場(chǎng)銷售。

1.5 抗呼吸道合胞病毒藥物

1.5.1 利巴韋林 為鳥苷類似物，在體內(nèi)外可抑制多種DNA和RNA病毒核酸合成、阻止病毒復(fù)制，屬廣譜抗病毒藥，是目前用于治療呼吸道合胞病毒感染的首選藥物，也是治療流行性出血熱的首選藥物。可口服、吸入和靜脈給藥，吸入給藥(加蒸餾水10 ml稀釋)全身不良反應(yīng)少，效果肯定。

1.5.2 鹽酸阿比朵爾 為非核苷類化合物，可通過直接殺傷病毒和誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。主要用于甲、乙型流感病毒感染的防治。新近研究表明，該藥對(duì)呼吸道合胞病毒也有明顯殺傷和抑制作用。

1.5.3 帕利珠單抗 為合成人源化呼吸道合胞病毒單克隆抗體，可明顯抑制糖蛋白上A位點(diǎn)抗原決定蔟的表達(dá)，從而抑制呼吸道合胞病毒的復(fù)制。推薦預(yù)防劑量為15 mg/kg，于流行季節(jié)每月肌內(nèi)注射1次。

1.6 抗腸道病毒藥物 目前藥物只有普來可那立，其主要通過與腸道病毒的蛋白衣殼結(jié)合而干擾腸道病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附和脫殼，具有廣譜抗微小RNA病毒活性。該藥口服生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，能滲透至腦脊液內(nèi)。常用于腸道病毒性腦膜炎患兒。最近研究顯示，其可用于治療新生兒腸道病毒感染(耐受性好)。

2 抗病毒藥的兒童藥代動(dòng)力學(xué)特征

在兒童這個(gè)特殊人群所進(jìn)行的抗病毒藥藥代動(dòng)力學(xué)研究很少，尤其是在嬰幼兒。目前臨床應(yīng)用的50余種抗病毒藥中，僅20余種有兒童的相關(guān)研究資料，一般認(rèn)為有以下共同特征:①口服易吸收，1～3 h達(dá)血藥濃度高峰。②兒童半衰期和作用持續(xù)時(shí)間較成人短。③主要經(jīng)腎臟排泄。

3 抗病毒藥在兒童的應(yīng)用及安全性評(píng)價(jià)

病毒性疾病是人類常見病、多發(fā)病。兒科許多疾病均由病毒引起，對(duì)病毒感染患者，如果處理不當(dāng)，容易引起院內(nèi)感染，小兒患者更是如此。近幾年來，病毒引起人類疾病較其他病原體感染更為多見，抗病毒藥物有所增加。

3.1 抗病毒藥在兒童常見疾病中的應(yīng)用

3.1.1 水痘(帶狀皰疹) 水痘是兒童常見傳染病，阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、溴呋啶等廣泛應(yīng)用于新生兒?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥?、單純皰疹病毒性腦炎和原發(fā)性水痘。更昔洛韋有致癌和影響生殖能力的遠(yuǎn)期毒性，兒童使用本藥應(yīng)充分權(quán)衡利弊，哺乳婦女在用藥期間應(yīng)停止哺乳。

3.1.2 流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)，是由流感病毒引起的一種呼吸道傳染病。利巴韋林，具有廣譜抗病毒作用，對(duì)RNA病毒、DNA病毒均有作用，但對(duì)RNA病毒的作用遠(yuǎn)高于DNA病毒。美國(guó)已批準(zhǔn)該藥霧化制劑治療兒童呼吸道合胞病毒感染。奧塞米韋和扎那米韋均可用于流感的治療和預(yù)防。二者治療流感患兒，可縮短病程。發(fā)病后24 h內(nèi)使用較24～48 h使用效果更明顯。奧塞米韋口服的生物利用度高達(dá)75%。扎那米韋適用于流感早期，且越早給藥效果越好，扎那米韋口服生物利用度低，臨床上使用霧化制劑。

3．1.3 肝炎 HBV、HCV感染為世界性的傳染病，兒童多通過母嬰傳播而獲得肝炎病毒感染。近年來，抗HBV、HCV治療有較快的發(fā)展，抗HBV藥物有α-干擾素、peg-干擾素、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等，抗HCV藥物有α-干擾素、利巴韋林，以上藥物在成人患者中有較多研究，并取得良好的效果，有研究者用干擾素α、利巴韋林、金剛烷胺聯(lián)合治療方案能夠逆轉(zhuǎn)干擾素α抵抗?fàn)顟B(tài)［2］。但目前在兒童中能使用的藥物較成人有限。美國(guó)批準(zhǔn)α-干擾素、拉米夫定用于2歲以上兒童慢性乙肝的治療，我國(guó)批準(zhǔn)于12歲以上兒童慢性乙肝的治療。美國(guó)準(zhǔn)許α-干擾素或α-干擾素聯(lián)合利巴韋林用于3～17歲兒童丙型肝炎的治療。

3.1.4 艾滋病 母嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要途徑，嬰兒和兒童HIV感染約90%是通過母嬰傳播(垂直傳播及母乳喂養(yǎng))而獲得，在生后1年內(nèi)有38%死亡，2年內(nèi)有55%的兒童死亡，很少能長(zhǎng)大成人。在兒童使用的藥物有司他夫定和齊多夫定、拉米夫定和恩曲他濱、地達(dá)諾新、依法韋侖、奈韋拉平。恩夫韋地也獲準(zhǔn)在兒童使用。

3.2 抗病毒藥不良反應(yīng)與兒童應(yīng)用的安全性

3.2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要在使用EFV治療的患者中常見?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)癥狀包括注意力不集中、頭暈、失眠、噩夢(mèng)以及罕見的幻覺［3］，長(zhǎng)時(shí)間使用可影響嬰幼兒認(rèn)知功能發(fā)育和學(xué)齡兒童的學(xué)習(xí)表現(xiàn)。部分兒童可出現(xiàn)與抑制相反的激惹、多動(dòng)和抽搐等癥狀。

3.2.2 腎毒性 隨著抗病毒藥物的日益廣泛應(yīng)用，有關(guān)抗病毒藥物導(dǎo)致腎臟損害的病例報(bào)告也日益增多.抗病毒藥物主要以原形經(jīng)腎臟排泄，由于在尿液中溶解度較低，在大劑量使用或有效血溶量不足時(shí)，多能形成結(jié)晶、沉積于腎小管，從而導(dǎo)致腎小管內(nèi)阻塞引發(fā)急性腎衰竭。常見的藥物如下:阿昔洛韋、更昔洛韋、地那韋、西多福韋等。

3.2.3 胃腸道反應(yīng) 這可能是最常見、也是最早出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在我國(guó)使用的一線抗病毒藥物幾乎都可引起胃腸道反應(yīng)?；颊咧饕Y狀包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。

3.2.4 肝臟毒性 幾乎所有的抗病毒藥物都存在肝臟毒性，并且許多使用聯(lián)合抗病毒治療的患者可出現(xiàn)無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高。

3.2.5 過敏反應(yīng) 所有藥物均可出現(xiàn)過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)通常發(fā)生在藥物使用后最初的6周，患者常表現(xiàn)為斑丘疹、發(fā)熱、黏膜改變和轉(zhuǎn)氨酶升高。

由于目前病毒性疾病的病原學(xué)診斷尚未進(jìn)入兒科臨床實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢查，使醫(yī)師無法做出或者忽略具體的病原學(xué)診斷，而且，除少數(shù)幾種病毒外，缺乏特異、有效的抗病毒治療藥物［4］。這就給醫(yī)師的診斷和治療帶來困難，要求兒科臨床醫(yī)師要深入認(rèn)識(shí)小兒病毒性疾病的病因、病理生理、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，并根據(jù)抗病毒藥物的特點(diǎn)，合理用藥。

［1］Tenney DJ，Levine SM，Rose RE，et al．Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions invirusalready resistant to Lamivudine．Antimicrob Agents Chemother，2004，48(9):3 498

［2］祁利強(qiáng)，夏雪山，抗丙肝病毒藥物．食品與藥品，2007，9(06A):66．

［3］AdkinsJC，NobleS．Efavirenz．Drugs，1998，56(6):1055-106．

［4］董永綏，方峰．在診治小兒病毒性疾病中亟待解決的問題．中華兒科雜志，2002，40(7):75．