葉 陳 克

(溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院,浙江 溫州 325000)

馬凡綜合征(MFS)是一種常染色體顯性遺傳、多系統(tǒng)累及的結(jié)締組織病,發(fā)病率為1∶9800[1],心血管、眼睛、骨骼等系統(tǒng)均有特征性表現(xiàn)。外顯率呈年齡依賴(lài)性,兒童期易誤診或漏診,隨年齡增長(zhǎng)臨床表現(xiàn)日益突出,故常在成年期才得以診斷。進(jìn)行性主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤形成或破裂是引起MFS患者死亡的主要原因。本文回顧性分析10例兒童馬凡綜合征的臨床特點(diǎn)和誤診原因,以提高認(rèn)識(shí),現(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2003年1月～2009年11月本院兒童保健門(mén)診共10例MFS,根據(jù)1996年De Paepe等診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],男 6例,女4例；年齡∶2歲7個(gè)月～15歲10個(gè)月,其中7例年齡小于6歲；有MFS家族史者3例。臨床癥狀∶其中3例胸骨畸形患兒均外院被診斷為“維生素D缺乏性佝僂病”而給予大劑量維生素D治療無(wú)效轉(zhuǎn)診至本院,另4例以“營(yíng)養(yǎng)不良”來(lái)本院就診。其余均為首次健康體檢而就診。體征∶(1)心血管系統(tǒng)∶5例患兒心前區(qū)Ⅱ°～Ⅵ°收縮期雜音；(2)骨骼系統(tǒng)∶所有患兒體型瘦長(zhǎng),7例身高/指距＞1.05；蜘蛛指 10例,腕征(+)(一手的拇指和小指握對(duì)側(cè)腕部,拇指小指可重疊,并且重疊超出1cm以上)10例、指征(+)(完全內(nèi)收的拇指在緊握拳時(shí),拇指端可突出露于手掌尺側(cè)緣外)10例；重度漏斗胸手術(shù)治療后1例,雞胸6例,脊柱側(cè)彎6例,扁平足4例,關(guān)節(jié)松弛,過(guò)度活動(dòng)8例,高腭弓3例,特殊面容4例；(3)眼部病變∶全部患兒均有眼部病變,其中雙側(cè)晶狀體不完全脫位9例,高度近視7例,散光4例,虹膜震顫4例。

1.2 輔助檢查 (1)超聲心動(dòng)圖檢查∶房間隔缺損,二尖瓣、三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣輕度返流2例；主動(dòng)脈竇增寬2例；(2)雙手X線平片∶10例掌骨指數(shù)為8.6～8.8；脊柱正側(cè)位片∶6例提示脊柱側(cè)彎,其中5例側(cè)彎超過(guò)20°。

1.3 治療與隨訪 5例患兒隨訪1.5～2.5年,余5例均失訪。其中眼部病變患兒,均得到相應(yīng)治療,2例矯正視力為正常,余3例有不同程度的視力低下；胸骨畸形患兒隨訪期間尚無(wú)加重,但2例脊柱側(cè)彎均有加重；隨訪期間,心血管系統(tǒng)均無(wú)明顯改變。

2 討 論

MFS是由染色體l5q21.2編碼的原纖維蛋白1(FBN1)基因缺陷或突變,導(dǎo)致原纖維蛋白合成減少或缺乏[3]。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,即使同一家族中的不同患者,表型差異也很大,可能與FBN1基因突變有關(guān)[4],病變主要發(fā)生于骨骼、心血管和視覺(jué)系統(tǒng),也可累及肺、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及硬腦(脊)膜。

2.1 兒童MFS發(fā)病隱蔽 本組患兒因“維生素D缺乏性佝僂病”、“營(yíng)養(yǎng)不良”或“健康體檢”而就診,其中僅3例有MFS家族史,提示兒童發(fā)病隱蔽。本組患兒骨骼異常發(fā)生率高,如身高/指距＞1.05為7例、患兒腕征和指征均陽(yáng)性,胸骨畸形7例,脊柱畸形6例,關(guān)節(jié)松弛、過(guò)度活動(dòng)8例,高腭弓3例,特殊面容4例；眼部病變10例；而心血管特征性病變僅2例,表現(xiàn)為主動(dòng)脈竇增寬。與國(guó)外學(xué)者報(bào)道幼兒和兒童首次診斷MFS是因心血管以外的表現(xiàn)如眼睛病變、骨骼畸形、特殊面容及畸形,而成年人主要是由心功能不全及升主動(dòng)脈瘤壓迫引起的癥狀首次就診[4]。

2.2 兒童心血管系統(tǒng)累及 本組心血管系統(tǒng)體征不突出,超聲心動(dòng)圖主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈竇增寬2例,其他如瓣膜的返流均為為非特異性。值得注意的是,MFS患者任何年齡均可發(fā)生心血管系統(tǒng)累及,心血管異常的原因?yàn)閯?dòng)脈中層壞死,導(dǎo)致血管瘤、主動(dòng)脈或肺動(dòng)脈破裂,主動(dòng)脈擴(kuò)張導(dǎo)致供血不足,也可出現(xiàn)左房室瓣病變。MFS生存率取決于心血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度[5],其中主動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層形成甚至破裂是導(dǎo)致本病死亡的直接原因。MFS患者主動(dòng)脈擴(kuò)張呈終身性,兒童和青少年時(shí)期發(fā)展最快,多數(shù)在出現(xiàn)癥狀后2年內(nèi)死亡[6]。如何早期診斷本病,預(yù)防心血管并發(fā)癥,成為降低本病死亡率的關(guān)鍵。對(duì)患者必要的藥物治療和擇期手術(shù)能降低嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的發(fā)生,延長(zhǎng)壽命。本組患兒并未出現(xiàn)顯著的心血管并發(fā)癥,可能隨訪時(shí)間較短,病例數(shù)不足有關(guān)。因此,建議MFS兒童心血管專(zhuān)科長(zhǎng)期隨訪,定期心臟B超檢查,早期發(fā)現(xiàn)異常,早期藥物及手術(shù)干預(yù)。

2.3 兒童眼視光系統(tǒng)累及 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,MFS患者中晶狀體半脫位的發(fā)生率為60.3%～100.0%[7],晶狀體脫位由睫狀小體松弛所致,并可加重虹膜震額和復(fù)視。本組中雙側(cè)晶狀體不完全脫位達(dá)9例。本組電鏡掃描結(jié)果顯示MFS患者晶狀體囊袋和懸韌帶纖維結(jié)構(gòu)異常,并且部分患者晶狀體懸韌帶纖維呈進(jìn)行性病變[7]。發(fā)育異常的晶狀體懸韌帶和半脫位的晶狀體常引起嚴(yán)重的屈光不正和視力障礙,本組患兒高度近視7例,散光以及虹膜震顫各4例,且經(jīng)隨訪治療的5例中,有3例存在視力低下。多數(shù)MFS患者表現(xiàn)為進(jìn)行性高度近視和難以矯正的散光,這同結(jié)締組織異常導(dǎo)致鞏膜擴(kuò)張、眼軸延長(zhǎng)、出現(xiàn)后鞏膜圓錐以及球形和小晶體引起相應(yīng)的屈光異常有關(guān)。兒童眼球正處于不斷發(fā)育過(guò)程中,若屈光異常未得到及時(shí)矯正將影響正常視覺(jué)發(fā)育,導(dǎo)致弱視。目前我國(guó)尚未建立兒童常規(guī)眼保健項(xiàng)目,并且年幼兒正常的視覺(jué)認(rèn)知尚未形成,語(yǔ)言表達(dá)能力有限,無(wú)法主動(dòng)提供視覺(jué)異常的主訴,因而眼部異常不易被發(fā)現(xiàn),只有觀察仔細(xì)的家長(zhǎng)或醫(yī)生懷疑MFS時(shí)才有機(jī)會(huì)獲得眼視光系統(tǒng)的檢測(cè)。

2.4 兒童骨骼系統(tǒng)病變 蜘蛛指(趾)是MFS最顯著的特點(diǎn)之一。本組患兒均體型瘦長(zhǎng),四肢細(xì)長(zhǎng),蜘蛛指(趾),部分被誤診為營(yíng)養(yǎng)不良。故對(duì)于體型瘦長(zhǎng)的患兒并出現(xiàn)其他相關(guān)癥狀,需要高度懷疑為MFS。隨著兒童生長(zhǎng)發(fā)育,MFS骨骼異常也更加明顯,如脊柱、胸骨畸形、特殊面容等。與特發(fā)性脊柱側(cè)凸不同,MFS患者脊柱側(cè)凸多在嬰幼兒期發(fā)病,同性別無(wú)關(guān)。MFS脊柱側(cè)凸的癥狀主要為側(cè)凸彎曲處的疼痛及肺功能改變引起的活動(dòng)后氣促、氣短。本組有6例(60%)出現(xiàn)脊柱側(cè)凸,隨訪中有2例加重,但尚未出現(xiàn)癥狀。由于生長(zhǎng)突增期是脊柱畸形MFS患兒病變加重的特殊時(shí)期,因而需要加強(qiáng)該階段的隨訪觀察。MFS患者胸骨畸形較常見(jiàn),與肋軟骨的過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)。以男性多發(fā),嚴(yán)重程度各異,一般在幼兒期即可出現(xiàn),直到青少年時(shí)期才被發(fā)現(xiàn)[8],許多患者會(huì)出現(xiàn)胸腔、胸骨不對(duì)稱(chēng)。本組患兒中胸骨畸形達(dá)70%(7例),由于隨訪時(shí)間短,尚未發(fā)現(xiàn)明顯的畸形加重。文獻(xiàn)報(bào)道約2/3的MFS患者有漏斗胸,本組漏斗胸僅1例。值得注意的是,本組中3例患兒誤診為佝僂病而給予大劑量維生素D治療。故臨床醫(yī)生需要意識(shí)到胸骨畸形可由諸多原因引起,不能把診斷思路僅局限于佝僂病中。MFS患者漏斗胸修復(fù)術(shù)后易發(fā)生愈合延遲,且兒童期手術(shù)后復(fù)發(fā)十分普遍,故建議避免兒童期行漏斗胸修復(fù)術(shù)[9],待兒童骨骼發(fā)育成熟再實(shí)施手術(shù),術(shù)后加強(qiáng)骨科和胸外科的定期隨訪和檢查,避免骨骼畸形復(fù)發(fā)。

2.5 MFS兒童的自我保健 MFS患者應(yīng)避免增加關(guān)節(jié)壓力的活動(dòng)；運(yùn)動(dòng)能增加心率、收縮壓和心輸出量,但動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)時(shí),周?chē)茏枇褪鎻垑菏墙档?而靜態(tài)運(yùn)動(dòng)時(shí)將升高。故MFS患兒避免高強(qiáng)度的靜態(tài)運(yùn)動(dòng)如舉重,建議中低強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)(如散步、釣魚(yú)、游泳、騎自行車(chē),避免接觸性運(yùn)動(dòng)以保護(hù)主動(dòng)脈和晶狀體[9]。

綜上所述,MFS是累及多器官多系統(tǒng)的結(jié)締組織病,需要多學(xué)科多中心的合作、監(jiān)測(cè)和治療。兒童保健科醫(yī)生需要深刻理解體格測(cè)量指標(biāo)的意義,詳細(xì)而全面地進(jìn)行體格檢查,及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨骼發(fā)育異常,同時(shí)加強(qiáng)同其他相關(guān)學(xué)科的聯(lián)系,予以早期診斷。適當(dāng)?shù)纳钪笇?dǎo)對(duì)MFS兒童十分重要,使各種畸形和損害程度降到最低,預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后,延長(zhǎng)生命。

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