宋劉來 陳愛武 黃劍平 鐘 良 羅和生

(臺州市立醫(yī)院,浙江 椒江 318000)

肝硬化失代償期由于肝組織廣泛纖維化,血管床破壞,門脈系統(tǒng)血流淤滯,血流阻力增高,從而導致門靜脈高壓癥。后者是引起食管胃底靜脈曲張以及破裂出血的主要成因,也是腹水形成的重要因素,因此治療門靜脈高壓癥對于防治肝硬化失代償期并發(fā)癥,降低病死率,改善預后有著十分重要的意義。門靜脈高壓癥的治療目前仍是臨床上難點,近年來丹參等中藥治療肝硬化及門靜脈高壓中的作用引起了關注[1-2]。本院消化科及肝病中心應用中成藥復方丹參片聯(lián)合保肝藥甘草酸二胺腸溶膠囊治療肝硬化門靜脈高壓癥,取得良好療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組乙肝后肝硬化患者120例,為2006年3月～2008年3月本院肝病中心和消化科門診及住院收治病例。其中男68例,女52例。年齡32～76歲,平均(44.6±13.2)歲。所有病例均經(jīng)B超、電子胃鏡以及實驗室檢查確診為乙肝后肝硬化失代償期,并伴有食管胃底靜脈曲張、門靜脈內(nèi)徑增寬等門脈高壓癥表現(xiàn)。并確定如下病例排除標準:(1)不能配合者,包括不能堅持治療者及不能接受定期復查隨訪者;(2)有心腦腎等重要器官嚴重功能不全或嚴重糖尿病患者;(3)活動性出血或有嚴重出血傾向者,包括消化性潰瘍活動期患者必須在病情穩(wěn)定,凝血功能校正到基本正常范圍內(nèi)方可接受本研究;(4)研究中途死亡或發(fā)生其他原因無法統(tǒng)計分析者。該120例入選病例嚴格遵循隨機化原則分為三個組:聯(lián)合治療組40例,心得安治療組40例,常規(guī)對照組40例。三組間實驗因素及主要影響因素具有良好的均衡性及可比性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 對照組給予常規(guī)對癥治療;心得安治療組則在常規(guī)治療基礎上,加用心得安片10mg口服,3次/d;聯(lián)合治療組為在常規(guī)治療基礎上加用復方丹參片(浙江南峰藥業(yè),國藥準字Z33020428)和甘草酸二胺腸溶膠囊(商品名:天晴甘平膠囊,江蘇正大天晴藥業(yè),國藥準字H20040628)治療,劑型規(guī)格及用法:復方丹參片0.5g/片,一次3片口服,3次/d,天晴甘平膠囊50 mg/顆,一次150mg口服,3次/d,總療程均為6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況觀察 各組患者的精神狀態(tài)、食欲、營養(yǎng)狀況、體力等變化情況。

1.3.2 實驗室檢測 采用放射免疫法檢測治療開始前及療程結(jié)束后血清纖維化指標:透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)、III型前膠原肽(PIIIP)、IV 型膠原(CIV)。并動態(tài)監(jiān)測肝功能等常規(guī)指標變化。

1.3.3 多普勒彩色超聲(B超)檢查 各組病例于治療開始前及療程結(jié)束后行彩超檢查,所用彩超型號SEQUOIA512,探頭頻率3.0～3.5MHz。檢查者禁食8～10小時,檢查時取仰臥位,探查門靜脈主干與脾靜脈主干,取樣線與血流夾角＜60°,檢查時患者屏氣。

1.3.4 電子胃鏡檢查 各組病例于治療開始前及療程結(jié)束后均接受電子胃鏡檢查,胃鏡下判斷食管胃底靜脈曲張程度,參照中華消化內(nèi)鏡學會2000年昆明會議制訂“食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案”中的分級標準[3],根據(jù)曲張靜脈形態(tài)以及有無紅色征等分為輕、中、重三度(內(nèi)鏡檢查及報告人員不參與本課題研究)。

1.4 統(tǒng)計學處理 組間比較采用 t檢驗或χ2檢驗。

2 結(jié) 果

療程結(jié)束后聯(lián)合治療組治療后精神狀態(tài)、食欲、營養(yǎng)狀況等一般狀況較治療前有改善,也明顯優(yōu)于另兩組。各組病例檢測結(jié)果如下。

2.1 實驗室檢查 療程結(jié)束后,統(tǒng)計分析表明聯(lián)合治療組血清纖維化指標明顯低于另兩組(P＜0.01),同時也明顯低于治療前(P＜0.05)。表1為各組病例療程結(jié)束后血清纖維化指標變化情況。

表1 3組血清纖維化指標比較(±s)

表1 3組血清纖維化指標比較(±s)

與對照組比較*P＜0.05,**P＜0.01

組 別 n HA(ng/ml) LN(ng/ml) PIIIP(ng/ml) CIV(ug/L)聯(lián)合治療組 40 166.75±24.52** 209.40±30.42** 290.73±29.18** 113.25±17.75**心得安組 40 525.16±40.20* 1029.70±79.55* 646.33±54.22* 468.80±64.38*對照組 40 579.34±70.64 854.25±76.30 763.45±48.72 392.17±44.69

2.2 多普勒彩色超聲檢查結(jié)果 在對治療前后各組病例B超檢查中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組療程結(jié)束后,門靜脈及脾靜脈內(nèi)徑較治療前減小(P＜0.05),并較心得安組和對照組明顯為小(P＜0.05)。表2為B超測得門靜脈內(nèi)徑治療前后變化情況。

表2 3組門靜脈內(nèi)徑變化情況比較(±s)

表2 3組門靜脈內(nèi)徑變化情況比較(±s)

與治療前比較*P＜0.05;與對照組比較△P＜0.05

組 別 n 治療前(mm) 治療后(mm)聯(lián)合治療組 40 13.8±2.2 10.6±2.7*△心得安組 40 13.6±2.5 12.4±2.0△對照組 40 13.5±2.1 14.7±3.1

2.3 電子胃鏡檢查 胃鏡檢查結(jié)果表明,治療前各組病例食管胃底靜脈曲張程度差別無顯著性(P＞0.05),而療程結(jié)束后聯(lián)合治療組食管胃底靜脈曲張程度明顯輕于心得安組及對照組(P＜0.01)。結(jié)果見表3。

表3 3組食管胃底靜脈曲張程度

3 討 論

肝硬化門脈高壓癥臨床上有脾大、側(cè)枝循環(huán)開放、腹水形成三大癥候群。迄今為止仍未找到理想的檢測門脈高壓癥的手段。理論上檢測門脈高壓癥應當直接檢測門脈系統(tǒng)血流壓力,但由于當前檢測門脈系統(tǒng)血流壓力多為有創(chuàng)性,并且容易受到生理心理以及儀器本身性能等多種因素影響,因此目前這種直接檢測多應用于動物實驗中。在臨床研究中多通過檢測門、脾靜脈內(nèi)徑的變化以及食管胃底靜脈曲張程度間接判斷門脈壓力改變。

目前有關門脈高壓癥形成機制有前向血流與后向血流學說[4]。以心得安為代表的β受體拮抗劑及部分鈣離子通道拮抗劑被認為通過改變前向血流而降低門靜脈壓力[5-6]。即通過舒張血管,降低門靜脈系統(tǒng)血流量降低門靜脈壓力。短期應用這類藥物降低門靜脈壓力效果確實可靠,并且安全、起效相對較快,因此目前臨床上應用仍較廣泛。但長期應用此類藥物,由于減少了肝臟的血流供應而可能加重肝組織損害及纖維化程度。本組結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)心得安治療組肝功能損害程度及纖維化程度反而較常規(guī)對照組有所加重。因此長期應用心得安類藥物療效并不可靠。

甘草酸二胺是中藥甘草有效成分提取物及卵磷脂混合物,具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能作用[7]。復方丹參片主要成分是丹參,此外還有少量三七和冰片,它具有良好的活血化瘀功能,并有抗氧化及抗損傷作用,有研究還顯示丹參有類似鈣離子通道拮抗劑的作用,能直接擴張微循環(huán),可以明顯降低肝硬化門靜脈壓力[1,8]。本組病例中,這二者聯(lián)合治療組一般狀況明顯優(yōu)于心得安組和對照組,且纖維化指標也明顯低于另兩組(P＜0.01,表1),與預期目標一致。而聯(lián)合治療組治療后門靜脈內(nèi)徑和食管胃底靜脈曲張程度也較心得安組及對照組明顯減輕(表2,表3),表明復方丹參片與甘草酸二胺腸溶膠囊聯(lián)用,可能有減輕門靜脈高壓作用。其治療機制有:丹參有良好活血化瘀作用,可直接降低門靜脈壓力,即通過改善前向血流阻力而降低門靜脈壓力;丹參和甘草酸二胺具有良好的保護肝功能作用,并有一定抗肝組織纖維化、阻止肝組織進一步破壞的作用,即通過改善后向血流阻力而降低門靜脈壓力。此外,肝硬化失代償期門脈系統(tǒng)血流瘀滯,具有高凝性,常有微血栓形成,這又加重了門靜脈系統(tǒng)壓力,丹參具有良好抗凝性,可能也是其治療門靜脈高壓的機制之一。

[1] 劉星,鮑萬國,?？∑?復方丹參對門脈高壓癥大鼠血流動力學的影響.吉林大學學報(醫(yī)學版),2006,32(2):232

[2] Wang H,Chen X P,Qiu F Z.Salxiae miltiorrhizae ameliorates cirrhosis and portal hypertension by inhibiting nitric oxide in cirrhotic rats.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2003,2(3):391

[3] 中華消化內(nèi)鏡學會.食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案.中華消化內(nèi)鏡雜志,2000,17(4):198

[4] 胡乃中,孔德潤,許建明,等.丹參對肝硬化門脈高壓血流動力學影響的臨床研究.中華消化雜志,2004,24(10):625

[5] Ripoll C,Garcia-Tsao G.Treatment of gastropathy and gastric antral vasular ectasia in patientswith portal hypertension.Curr Treat Options Gastroenterol,2007,10(6):483

[6] Andreu V,Garcia J C,Lionetti R,Piera C.Effects of propranolol on venous compliance in conscious rats with pre-hepatic portal hypertension.J Hepatol,2006,44(6):1040

[7] Ikeda T,Abek K,Kida Y.The inhibition of apoptosis by glycyrrhizin in hepatic injurry induced by injection of lipopolysaccharide in mice.Arch Histol Cytol,2008,7(3):163

[8] Yang Y,Yang S,Chen M.Compound astragalus and salvia miltiorrhiza extract exerts anti-fibrosis by mediating TGF-beta/smad signaling in myofiroblasts.J Ethnopharmacol,2008,118(2):264