彭文鋒，陳進(jìn)偉，毛 妮，高潔生，李 芬，田 靜（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖南 長(zhǎng)沙 410021）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?，并可累及外周關(guān)節(jié)及內(nèi)臟和其他組織的慢性進(jìn)展性炎癥性疾病。臨床上以骶髂關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點(diǎn)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致患者軀體功能喪失和殘疾。TNF-α是一種主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌的多效性細(xì)胞因子，可誘生自身和IL-1、IL-6等其他細(xì)胞因子，增加HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的表達(dá)，促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖與活化及免疫球蛋白的合成，具有廣泛的誘導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)功能，是目前公認(rèn)的AS發(fā)病中的重要致炎因子[1]。依那西普是一種重組可溶性TNFp75受體二聚體融合蛋白，能阻斷TNF-α的作用，減低TNF-α誘發(fā)的炎癥，目前已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）和AS等疾病的治療，其通常用法為皮下注射25 mg，每周2次。研究表明：依那西普負(fù)荷劑量治療活動(dòng)性AS患者能夠產(chǎn)生快速、顯著和持續(xù)的療效[2-4]?？紤]到依那西普與其他抗風(fēng)濕藥聯(lián)用后可產(chǎn)生協(xié)同作用，利用這種協(xié)同作用，減少依那西普的劑量也可能達(dá)到相似的治療效果。我們進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、常規(guī)治療對(duì)照的臨床研究，以評(píng)價(jià)半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療AS的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

病例來源于2007年5-8月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及病房的AS患者100例。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：符合1984年紐約修訂標(biāo)準(zhǔn)確診的AS患者，病情處于活動(dòng)期，即脊柱炎癥的視覺評(píng)分≥30，以及脊柱痛、患者對(duì)疾病活動(dòng)度總體評(píng)價(jià)和軀體功能3個(gè)方面至少有2個(gè)的視覺評(píng)分≥30[5]，并且要求患者能夠完全理解并正確填寫有關(guān)問卷，AS患者在入選前3個(gè)月內(nèi)沒有使用激素及其他免疫抑制藥物治療史。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：完全脊柱強(qiáng)直患者、合并病毒性肝炎、肝硬化、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、甲狀腺疾病以及活動(dòng)性結(jié)核病。所有臨床資料的采集均獲得受試對(duì)象的知情同意。

1.2 分組及給藥

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的AS患者，采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)進(jìn)入依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組。常規(guī)治療組：甲氨蝶呤+羥氯喹+柳氮磺胺吡啶+非甾體類消炎止痛藥。依那西普聯(lián)合治療組：常規(guī)治療組藥物+依那西普（用法：第1～4周，每次25 mg，皮下注射，每周1次；第5～8周，每次12.5 mg，皮下注射，每周1次；第9～12周，每次12.5 mg，皮下注射，每10天1次，復(fù)診時(shí)視病人情況給予或停用消炎止痛藥）。

1.3 臨床觀察及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床觀察指標(biāo)：（1）國際強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)估工作組（ASAS）反應(yīng)指標(biāo)；（2）Bath AS疾病活動(dòng)性指數(shù)（BASDAI）；（3）脊柱活動(dòng)度評(píng)估：指地距，枕墻距等；（4）急性期炎性指標(biāo)：血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。分別于用藥0，4，8，12周評(píng)估記錄BASDAI和ASAS反應(yīng)指標(biāo)并檢測(cè)ESR和CRP，于0，12周測(cè)量指地距和枕墻距評(píng)估脊柱活動(dòng)度。全程監(jiān)測(cè)并記錄不良反應(yīng)，包括癥狀體征、血尿常規(guī)、肝腎功能變化情況，用藥前和用藥4周后至少做一次胸片檢查排除活動(dòng)性肺結(jié)核。

根據(jù)ASAS工作組推薦的反應(yīng)指標(biāo)來評(píng)估治療的臨床效果，包括脊柱炎癥（晨僵的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度）、脊柱痛（總體背痛和夜間背痛）、病人總體評(píng)價(jià)（PGA）、Bath AS功能指數(shù)（BASFI）[6]。療效評(píng)價(jià)參數(shù)：（1）ASAS反應(yīng)指標(biāo)：在以上4個(gè)指標(biāo)中，患者至少有3個(gè)達(dá)到改善20%，50%，70%；（2）BASDAI；（3）脊柱活動(dòng)度評(píng)估：指地距、枕墻距；（4）急性期炎性指標(biāo)：ESR、CRP。

以12周時(shí)達(dá)到ASAS20的患者比例為主要臨床終點(diǎn)，次要臨床終點(diǎn)包括：達(dá)到ASAS50、ASAS70的患者比例[6]。其他臨床終點(diǎn)包括不同時(shí)間點(diǎn)ASAS評(píng)價(jià)各單項(xiàng)指標(biāo)的變化情況以及BASDAI評(píng)分改善及其組成指標(biāo)的改善[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

療效和安全性評(píng)價(jià)均采用意向性（ITT）人群進(jìn)行分析，對(duì)各觀察值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，采用χ2檢驗(yàn)比較兩組達(dá)到ASAS20/50/70的比例、Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較各觀測(cè)值之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況及臨床基線特點(diǎn)

100例AS患者中，完成實(shí)驗(yàn)98例，兩組各有1例患者因結(jié)核感染未完成實(shí)驗(yàn)。入組時(shí)（基線）兩組AS患者的一般情況及臨床參數(shù)，詳見表1。

2.2 臨床療效

依那西普聯(lián)合治療組第4，8，12周達(dá)到ASAS20反應(yīng)的患者比例顯著高于常規(guī)治療組，分別為：82%vs 46.7%、89% vs 50%和91.3% vs 56%（P＜ 0.05），達(dá)到ASAS50、ASAS70反應(yīng)的患者比例也呈上升的趨勢(shì)，但是差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。詳見圖1。

依那西普聯(lián)合治療組在ASAS評(píng)價(jià)各單項(xiàng)指標(biāo)上較常規(guī)治療組有顯著的改善。4周時(shí)，依那西普聯(lián)合治療組的總體評(píng)分改善率明顯高于常規(guī)治療組（P＜ 0.05）。 12周時(shí)，依那西普聯(lián)合治療組的脊柱痛評(píng)分改善率顯著高于常規(guī)治療組（P＜ 0.05）。兩組患者各觀測(cè)點(diǎn)BASFI、BASDAI與脊柱炎癥評(píng)分變化的比較差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。12周時(shí)，依那西普聯(lián)合治療組指地距測(cè)量數(shù)值低于常規(guī)治療組 （P＜ 0.05）；枕墻距測(cè)量顯示：兩組之間及治療前后改善差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。12周時(shí)，兩組ESR和CRP之間及治療前后比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），詳見表2。

表1 依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者的一般情況及臨床參數(shù)Tab 1 The general features and clinical parameters between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

圖1 依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組達(dá)到ASAS20、ASAS50、ASAS70反應(yīng)的比例Fig 1 Proportion of ASAS20, ASAS50, ASAS70 responders between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

2.3 安全性評(píng)價(jià)

研究期間，常規(guī)治療組有10例發(fā)生不良反應(yīng)，其中轉(zhuǎn)氨酶升高3例，白細(xì)胞減少2例，上呼吸道感染4例，1例于用藥1個(gè)月后發(fā)生播散性肺結(jié)核。依那西普聯(lián)合治療組有15例發(fā)生不良反應(yīng)，主要為注射部位反應(yīng)（輕度紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹）4例，轉(zhuǎn)氨酶升高4例，白細(xì)胞減少3例，上呼吸道感染3例，1例于治療3周時(shí)發(fā)生高熱胸痛，后確診為結(jié)核性胸腔積液。除2例結(jié)核外，其他不良反應(yīng)均較輕，給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例分別為20%和30%（P＜ 0.05），但若不考慮反應(yīng)輕微且不需要特殊處理的注射部位反應(yīng)，則依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20%和22%（P＞ 0.05）。

表2 依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組各時(shí)間點(diǎn)療效指標(biāo)的比較Tab 2 Comparison of therapeutic index at different time points between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

3 討論

標(biāo)準(zhǔn)劑量的依那西普治療RA和AS等風(fēng)濕性疾病時(shí)，其改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量以及用藥的安全性已經(jīng)得到廣泛的證實(shí)[2-4]。本文研究顯示：依那西普聯(lián)合治療組患者在治療4周時(shí)就顯示了明顯的療效，而常規(guī)治療組的患者在治療8周左右才顯示出明顯的療效，提示半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療活動(dòng)性AS患者能夠產(chǎn)生快速、顯著和持續(xù)的療效。依據(jù)ASAS20、ASAS50和ASAS70標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估，依那西普聯(lián)合治療組達(dá)到ASAS20有效率明顯高于常規(guī)治療組。依那西普聯(lián)合治療組3個(gè)臨床觀測(cè)點(diǎn)臨床療效指標(biāo)大部分高于常規(guī)治療組，表明半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)治療的效果均顯著優(yōu)于常規(guī)治療。

已有研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量的依那西普治療10周后AS患者的擴(kuò)胸度有顯著改善[8]，本研究以指地距為觀測(cè)指標(biāo)也得到類似的結(jié)果，并且依那西普聯(lián)合治療組患者急性期反應(yīng)物ESR和CRP明顯降低，由此推斷使用半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療AS患者的短期療效可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量依那西普。

目前應(yīng)用抗TNF-α抑制劑的潛在不良反應(yīng)主要是注射部位或全身的輕度反應(yīng)、增加結(jié)核和真菌感染的機(jī)會(huì)、誘發(fā)淋巴增殖性疾病、脫髓鞘疾病、狼瘡樣綜合征以及加重循環(huán)衰竭和血管炎等[9-10]。在本研究期間，雖然聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高于常規(guī)治療，但在不考慮輕微注射部位反應(yīng)的前提下，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。兩組各有1例患者發(fā)生結(jié)核感染，提示依那西普可能不是誘發(fā)結(jié)核感染的直接因素。

總之，本研究證實(shí)，半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)治療能夠迅速改善活動(dòng)性AS患者的臨床癥狀、體征以及軀體運(yùn)動(dòng)功能，其短期臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，不良反應(yīng)小，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，更具可取性。由于本研究歷時(shí)不長(zhǎng)，遠(yuǎn)期療效尚不明確，需要繼續(xù)追蹤治療1年或2年后影像學(xué)的變化等得以進(jìn)一步證實(shí)。

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