宋曉敏 張玄娥 朱 文 蔡曉鶯 顧 蕾 李 睿

近年來隨著人們生活水平的提高、人口老齡化和生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升，成為威脅人類健康的主要疾病之一。2型糖尿病心血管并發(fā)癥（如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病）是糖尿病患者主要致死原因，80%的糖尿病患者死于動脈粥樣硬化。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實，嚴格控制糖尿病患者血糖達標有利于減少糖尿病大血管病變的致死、致殘率。目前研究提示，波動高血糖比單純穩(wěn)定的高血糖對血管內皮細胞的損害更為嚴重，因此減少2型糖尿病患者血糖波動幅度，控制血糖達標對延緩2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥發(fā)生具有重要意義。本研究采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）監(jiān)測2型糖尿病患者血糖波動動態(tài)變化，評價持續(xù)性皮下胰島素輸注（CSII）、多次皮下注射胰島素（MSII）以及口服藥物治療等不同方法對2型糖尿病患者血糖達標的影響；探討血糖變異對大血管病變內皮細胞因子內皮素（endothelin，ET）的影響，研究控制血糖變異對糖尿病大血管病變的保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院2007年8月至2008年8月期間住院2型糖尿病患者90例，男性46例，女性44例，年齡39～85歲，平均年齡（68.01±10.95）歲，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）2型糖尿病診斷標準，HbAlc≥7.0%。排除合并嚴重急、慢性并發(fā)癥及其他內分泌系統(tǒng)疾病如甲狀腺功能亢進癥等，急性感染期，肝、腎功能異常，嚴重臟器功能不全和藥物過敏者。所有病例隨機分為3組：①胰島素泵治療組（CSII組，30例）：男19例，女11例，年齡（67.3±9.9）歲，病程（8.9±6.4）年；②多次皮下注射胰島素治療組（MSII組，30例）：男12例，女18例，年齡（69.0±9.1）歲，病程（9.0±5.8）年；③口服藥治療組（30例）：男15例，女15例，年齡（67.7±13.5）歲，病程（9.1±8.2）年；3組年齡、性別、病程差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

90例2型糖尿病患者分別接受胰島素泵、多次皮下注射胰島素治及口服藥治療，治療時間2～3周。治療結束時采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS，圣美迪諾醫(yī)療科技公司雷蘭動態(tài)血糖監(jiān)測儀）對3組研究對象行動態(tài)血糖監(jiān)測3d。

1.2.1 動態(tài)血糖監(jiān)測

CGMS每 5min監(jiān)測、記錄組織間液葡萄糖濃度，監(jiān)測范圍2.2～22.2mmol/L，每 24h可檢測 288個葡萄糖值，檢測3d由37450個動態(tài)血糖監(jiān)測值而綜合出研究對象血糖水平的波動趨勢，計算其血糖漂移變化特征。主要評估參數(shù)：①CGMS平均血糖水平（MBG）及標準差（SD）：受試者CGMS 24h監(jiān)測期間288個測定值的平均值及其SD。②日內平均血糖漂移幅度（MAGE）：取受試者CGMS 24h監(jiān)測期間血糖漂移幅度（AGE）大于1個標準差為有效波動，已波動峰值到谷值的方式計算AGE，MAGE為所有有效波動AGE的平均值，并統(tǒng)計其波動次數(shù)（NGE）。③日間血糖平均絕對差（MODD）：取受試者CGMS 2個連續(xù)24h監(jiān)測期間測定值，其相匹配測定值間的平均絕對差為MODD，以及血糖漂移所占日內百分比，低血糖時間百分比。

1.2.3 觀察指標

研究對象治療前、后體質量指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、血壓，以葡萄糖氧化酶法測定靜脈空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG），德國羅氏血糖儀測定毛細血管血糖；生化分析儀測定血脂、高壓液相法測定糖化血紅蛋白（HbAlc），放免法測定胰島素、C肽水平。用穩(wěn)態(tài)模型（ Homa ） 計算β 細胞功能[Homaβ= 20×空腹胰島素/ （FPG-3.5）]和胰島素抵抗程度（Homa IR = 空腹血糖×空腹胰島素/22.5） 。以放射免疫方法測定血漿ET水平。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 研究對象一般臨床資料

3組對象不論BMI、WHR、血壓、血脂水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明基線資料各項指標具有較好的可比性（表1）。

2.2 療效觀察

3組對象自身治療前后比較（表2）：FBG、2hBG均較治療前明顯下降（P＜0.01），CSII組空腹血糖下降幅度較MSII組及口服藥組明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；糖化血紅蛋白（HbA1c）水平雖在數(shù)值上較治療前降低，但差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 CGMS檢查結果

2.3.1 所有患者CGMS檢查期間無明顯不適，日常生活不受影響。穿刺部位無感染和炎癥表現(xiàn)。平均監(jiān)測時間為（67.78±5.39）h，CGMS記錄血糖值（813.4±64）次。

2.3.2 CGMS檢查指標比較（表3）

CSII組 MBG 水平較口服藥組明顯下降（P＜0.05），高血糖（＞11.1mmol/L）所占百分百減少，且MAGE、MODD明顯減小（P＜0.05），說明胰島素泵治療組血糖變異相對較小。低血糖事件的發(fā)生率在CSII組為23.42%（0～31%），明顯高于口服藥組0.4%（0～4%），MSII組低血糖發(fā)生率3.8%（0～24%）也較口服藥組增高。監(jiān)測期間3組均無嚴重低血糖發(fā)生。

2.3 3組患者血漿ET水平及與相關因素的多元回歸分析

2.4.1 血漿ET水平

3組患者治療后ET水平較治療前下降，CSII組治療后ET水平（60.07±21.9）pg/mL較治療前（76.84±39.5）pg/mL明顯下降（P＜0.05），同時也較口服藥組治療后水平（74.61±28.5）pg/mL降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明良好的血糖控制可減少對內皮細胞功能損害。

2.4.2 多因素的相關及多元回歸分析

為明確多種因素對內皮細胞功能影響，將MBG、HbAlc、MAGE、MODD、NBG、HOHA-IR、HOHA- β與ET進行多因素相關分析，結果顯示ET水平與MBG、HbAlc、MAGE、MODD、HOHA-IR均呈顯著正相關（表4），說明糖尿病血管內皮細胞損害除了與高血糖有關外，血糖變異對內皮細胞功能的影響同樣不容忽視，血糖變異越大，內皮細胞功能損害越嚴重。

表1 3組患者一般臨床資料比較

表2 3組對象治療前后空腹血糖、餐后血糖及HbA1c比較

表3 3組患者治療后動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）檢查指標比較

表4 ET水平的多因素相關分析

以ET作為因變量，以MBG（X1）、HbA1c（X2）、MAGE（X3）、MODD（X4）、HOHA-IR（X5）作為自變量，按照剔除變量的顯著性水準為0.10，入選變量的顯著性水準為0.05的標準進行多元逐步回歸分析，回歸方程的復相關系數(shù)為0.684，決定系數(shù)（即r2）為0.468，經方差分析F=7.93，P=0.001，回歸方程有效?；貧w方程為：ET=4.049X1+ 4.521X3+ 6.096X5-5.356?？梢奅T和MBG和MAGE呈顯著正相關，說明反映血管內皮功能損害的ET水平除了與平均血糖水平相關外，與血糖變異關系密切。MAGE越大，血糖變異越大，血管內皮細胞功能損害越嚴重。同時ET與HOHA-IR亦呈顯著正相關，說明改善胰島素抵抗有益于減少血管內皮細胞損害。

3 討 論

糖尿病大血管病變是糖尿病患者死亡和殘廢的主要原因，而血管內皮損傷是糖尿病大血管病變的基礎。高血糖、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗等多種因素可直接或間接導致血管壁受損，促使內皮細胞功能障礙[1,2]。目前已有研究提示血糖的高波動性可能比單純穩(wěn)定的高血糖對血管內皮細胞的損害更為嚴重。Muggeo等[3]糖尿病研究對老年2型糖尿病患者 10 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖變異系數(shù)（CV）是糖尿病累計病死率和心血管事件病死率的預測因子。Quagliaro等[4]的體外研究也證實，間歇的高血糖比持續(xù)高血糖更能誘導人臍靜脈內皮細胞的凋亡。因此，在臨床工作中，如何利用更有效的方法檢測血糖的變異，如何應用更有效的治療方法控制血糖的變異，對保護血管內皮功能，改善糖尿病患者大血管病變具有重要意義。

目前糖尿病診斷與治療中對于血糖變異的關注度相對不足。有文獻報道，相同HbAlc水平的患者，血糖變異存在較大差異[5-8]。檀香山心臟研究結果顯示，糖負荷后過度血糖波動與心血管疾病的危險性獨立相關。而歐洲糖尿病診斷標準聯(lián)合分析研究（DECODE）更進一步證實，糖尿病大血管并發(fā)癥與餐后血糖變異的程度呈正相關[9]。20世紀70年代Service[10]等就已提出日內平均血糖波動幅度（MAGE）作為評估日內血糖漂移幅度的參數(shù)，但是以往的血糖監(jiān)測技術限制了它在臨床上應用。

我們的研究應用動態(tài)血糖檢測系統(tǒng)（CGMS），一種連續(xù)式血糖動態(tài)監(jiān)測手段，可精確觀察到患者血糖變異及治療控制的信息，準確評估2型糖尿病患者日內、日間血糖變異程度。研究結果顯示，應用CGMS系統(tǒng)觀察口服降糖藥物、 MSII及 CSII治療2～3周后，空腹及餐后2h血糖HbA1c水平較治療前均明顯降低。3組患者治療后HbA1c降低水平雖無統(tǒng)計學差異，但治療后血糖變異程度卻有差別。我們CGMS結果顯示，與口服藥物治療組相比，CSII組患者平均血糖水平（MBG）較低，血糖變異程度較小。這是因為與口服藥及多次皮下注射胰島素治療相比，胰島素泵治療更符合機體生理胰島素分泌模式，24h持續(xù)給予基礎量胰島素，降低因肝糖輸出引起的高血糖，三餐前大劑量胰島素控制餐后血糖波動[11,12]，使全天血糖變異較小。

同時我們測定了3組患者血漿內皮源性血管活性因子ET水平。ET是近年來發(fā)現(xiàn)的血管活性多肽，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質，與高血壓、心腦腎血管病變有關[13]。內皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化的早期改變，在糖尿病合并血管病變的發(fā)生中起到重要作用[14]。血漿ET水平增高是內皮功能受損的一個重要標志，長期高血糖致血管內皮細胞氧化損傷，血漿ET水平升高，促進血管平滑肌細胞向內膜遷移，加速動脈硬化形成。我們的研究結果表明：3種方法在降低血糖的同時均減少血漿ET水平。與口服藥組比較，CSII組治療后ET水平下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明胰島素泵治療嚴格控制血糖水平，減少血糖變異，減輕波動性高血糖對血管內皮細胞的損害作用，部分改善血管內皮細胞功能。同時相關性分析亦顯示，ET水平與MBG、HbA1c、MAGE、MODD均呈顯著正相關，說明糖尿病血管內皮細胞功能除了與高血糖有關外，血糖變異對內皮細胞功能的影響同樣不容忽視，良好的血糖控制應包括質（MBG、HbA1c）和量（血糖變異）的兼顧[15]。

本研究同時探討了2型糖尿病患者血管內皮細胞功能與胰島素抵抗的關系。相關因素多元回歸分析結果顯示：ET 水平與 HOHA-IR 呈顯著正相關，提示血管內皮細胞功能與機體胰島素抵抗密切相關，胰島素抵抗可使機體處于一種亞臨床應激狀態(tài)，誘發(fā)機體持續(xù)、輕微的慢性炎癥，引起動脈粥樣硬化[16,17]。Piconi等[18]采用體外細胞培養(yǎng)試驗發(fā)現(xiàn)，波動性高血糖增加臍靜脈內皮細胞蛋白激酶C的活性，促進氧化應激和氧自由基形成，使細胞間黏附分子的表達增加，說明波動的高血糖可能通過激活氧化應激[15]和相關細胞因子，導致血管內皮細胞功能紊亂。故我們推測，減少血糖變異可能通過改善機體氧化應激、慢性炎癥狀態(tài)，改善胰島素抵抗，有益于減少血管內皮細胞功能損害。

綜上所述，2型糖尿病患者血糖變異與其大血管病變密切相關，血糖的高波動性可能是導致血管內皮功能損傷的重要因素。與口服降糖藥物治療及MSII方法相比，CSII治療更符合人體生理性胰島素分泌模式，通過個體化、精確地調整胰島素劑量，減少血糖變異，降低血管內皮細胞功能損害。我們的研究提示，血糖的高變異性導致內皮細胞功能障礙的機制可能與機體胰島素抵抗密切相關。因此，減少血糖變異，改善胰島素抵抗、保護血管內皮細胞功能對減少2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

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