翟多奇， 劉 波

（哈爾濱理工大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

手性TADDOLate金屬催化劑催化的硝酮與缺電子烯烴的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)越來越受到研究者的重視［1-4］。TADDOLate-TiClX手性金屬催化劑是由天然存在的L-酒石酸經(jīng)過一系列反應(yīng)制得。

由于C,N-二苯基硝酮具有較穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，即使在回流狀態(tài)下也不會(huì)發(fā)生自身的二聚反應(yīng)，因此比較廣泛地應(yīng)用于1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中。本文選用C,N-二苯基硝酮這種偶極體作為研究對象。

由于分子中具有β-二酮結(jié)構(gòu)的烯烴可以與手性金屬催化劑形成螯合物，使其與1,3-偶極試劑的環(huán)加成反應(yīng)具有良好的立體選擇性，因而被廣泛應(yīng)用于硝酮的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的研究中，此類化合物成為催化不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)研究以及具有光學(xué)活性的五員雜環(huán)化合物合成的重要試劑。本文選用1-N-（（E）-2-丁烯?；╃牾啺纷鳛橛H偶極體。

C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)可產(chǎn)生兩種非對映異構(gòu)體endo和exo，每種非對映異構(gòu)體包含兩個(gè)對映異構(gòu)體（如圖1所示）。

圖11 -N-（（E）-2-丁烯?；╃牾啺放cC,N-二苯基硝酮的反應(yīng)Fig.1 Reaction of C,N-diphenylnitrone and 1-N-（（E）-2-butenoyl）succinimide

1997年，Gothelf等報(bào)道了 1-N-（（E）-2-丁烯?；╃牾啺窇?yīng)用于硝酮的不對稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的催化效果［5］。然而他們沒有分離出環(huán)加成產(chǎn)物，而是采用與肼反應(yīng)得到其衍生物進(jìn)行催化效果的測定。盡管其endo/exo選擇性很高，但是對映體選擇性僅為72%ee。

本文設(shè)計(jì)并合成一種新型手性TADDOL配體，與兩種鈦試劑得到兩種手性金屬催化劑，用于該1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，考察其對反應(yīng)立體選擇性的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

實(shí)驗(yàn)所用的所有試劑均為分析純，溶劑的干燥和純化均按文獻(xiàn)［6］方法處理。薄層色譜硅膠預(yù)制板和快速硅膠柱層析用硅膠均由煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所生產(chǎn)。分析測試儀器：核磁共振譜用Bruker Avance-300MHz核磁共振儀記錄，TMS為內(nèi)標(biāo)。液相色譜用日本Hitachi公司L-7000高效液相色譜儀，配有Hitachi L-7100泵、Hitachi L-7420 UV-檢測器及浙大N2000工作站。手性柱為Daicel公司的Chiralcel OD-H（4.6mm×250mm）手性柱。

1.2 手性TADDOL配體的合成

在帶有索氏提取器和回流冷凝管的100mL圓底燒瓶中加入15gL-酒石酸，60g無水乙醇和1g已碾碎的NaHSO4·H2O，并在索氏提取器中用濾紙小心內(nèi)載10g無水MgSO4，升溫使反應(yīng)物回流。通過NaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定定量反應(yīng)液判斷終點(diǎn)。回流15h后停止加熱，冷卻，抽濾除催化劑。將反應(yīng)液45℃旋蒸除去乙醇，回收溶劑。將剩余物用60mL乙酸乙酯溶解，用飽和NaCl溶液洗滌至中性，油層用MgSO4干燥4h。過濾，45℃再旋蒸4h，得到淺黃色液體L-酒石酸二乙酯14.1g，收率為 68.5%。

10gL-酒石酸二乙酯（48.5mmol），5.1g苯甲醛（48.5mmol），0.28g 催 化 劑 一 水 合 對 甲 苯 磺 酸（1.5mmol）和50mL環(huán)己烷加至100mL圓底燒瓶中，帶水回流16h。35℃旋蒸除環(huán)己烷。稍冷，將剩余物用50mL乙醚溶解，用K2CO3飽和水溶液洗滌至中性，用水洗油層。油層用MgSO4干燥4h。過濾，旋蒸除去乙醚。用適量的無水乙醇重結(jié)晶。過濾。30℃真空干燥得3.6g產(chǎn)物（+）-2,3-O-亞芐基酒石酸二乙酯，收率為25.2%。

圖2 TADDOL的合成路線Fig.2 Synthetic route of TADDOL

先將鎂條上的氧化物除去，在無水無氧，N2保護(hù)條件下，在100mL三口燒瓶內(nèi)加入1.2455g鎂條（51.9mmol）和一小粒I2，然后滴加7.2866g2-溴噻吩（44.7mmol）和30mL四氫呋喃的溶液，先滴加3mL左右溶液，加熱。I2的顏色消失，反應(yīng)即引發(fā)完畢，開始緩慢滴加剩余的2-溴噻吩的四氫呋喃溶液，通過適當(dāng)調(diào)節(jié)加熱電壓保持反應(yīng)物正常沸騰和回流，大約90min滴加完畢，繼續(xù)加熱回流1h，反應(yīng)完畢冷卻至室溫，N2保護(hù)下儲(chǔ)存。

冰浴冷卻上述格氏反應(yīng)體系，在N2保護(hù)下緩慢滴加 3.1g（+）-2,3-O-亞芐基酒石酸二乙酯（10.5mmol）和30mL四氫呋喃的稀溶液，大約40min滴加完畢，繼續(xù)在冰浴下攪拌30min。薄層色譜（TLC）檢驗(yàn)終點(diǎn)，0℃下小心加入氯化銨飽和水溶液，滴加完畢控制pH在7～8之間。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀小心蒸干四氫呋喃。用乙醚萃取，水層萃取兩次，合并油層。油層用飽和NaCl溶液洗滌后，用無水MgSO4干燥4h。過濾，濃縮。柱層析得到2.44g淺黃色無定型目標(biāo)產(chǎn)物（4R,5R）-（+）-2- 苯基 -α,α,α',α'- 四噻吩基 -1,3- 二氧環(huán)戊烷-4,5-二甲醇。收率為43.2%。1H-NMR（CDCl3）：δ 3.53（s,1H），4.19（s,1H），4.91（d,1H,J=5.3Hz），5.09（d,1H,J=5.3Hz），5.59（s,1H），6.91-7.38（m,17H）。

1.3 手性TADDOLate-TiClX的合成

圖3 TADDOLate-TiClX的合成路線Fig.3 Synthetic route of TADDOLate-TiClX

在無水無氧條件下，通入氮?dú)?，加?mL精制的正己烷和1.35gTi（O-i-Pr）4，室溫下注射滴加0.9gTiCl4，控制體系溫度在40℃以下，室溫?cái)嚢?0min后靜置6h。無水無氧條件下快速移走上清液，并用精制的正己烷洗滌（1mL×2）。再加入2mL正己烷，加熱回流，待固體全部溶解，冷卻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下密封過夜?？焖傥呱锨逡海?mL正己烷洗滌固體（以上操作均需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行）。室溫下抽真空30min，快速將固體取出，得Ti（O-i-Pr）2Cl2。置干燥器中備用。使用前，用精制CH2Cl2配成0.05mol/L的溶液。

在無水無氧條件下，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在定量Ti（O-i-Pr）2Cl2的 CH2Cl2溶液（1mL,0.05mmol）中加適量的 CH2Cl2稀釋至 25mL，再加入 TADDOL配體（0.0296g,0.055mmol），溶液室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，得手性TADDOLate-TiCl2的CH2Cl2溶液。待用。

在無水無氧，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將等摩爾的對甲苯磺酸銀和Ti（O-i-Pr）2Cl2的CH2Cl2溶液加入燒瓶中，室溫下攪拌15min。在另一個(gè)燒瓶中加入1.1倍摩爾量的TADDOL配體和適量的CH2Cl2，將該懸濁液用Millex過濾器過濾滴加到反應(yīng)中，攪拌半小時(shí)，得手性TADDOLate-TiCl（OTos）的CH2Cl2溶液。備用。

1.4 催化反應(yīng)的一般過程

無水無氧條件下，向TADDOLate-TiClX的CH2Cl2溶液中加入1-N-（（E）-2-丁烯?；╃牾啺罚?.5mmol）和 C,N- 二苯基硝酮（1.2mmol），室溫?cái)嚢?，TLC監(jiān)控反應(yīng)。展開劑石油醚/乙酸乙酯為1/1（體積比，下同）條件下，endo-異構(gòu)體的比移值為0.5左右，exo-異構(gòu)體的比移值為0.7左右。10mL5%甲醇的二氯甲烷溶液終止反應(yīng)，柱層析除去二苯硝酮后，流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯為1/2條件下長時(shí)間洗脫，得到粗產(chǎn)物，通過其1H-NMR測得endo/exo值。再次柱層析，梯度洗脫。流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯為5/1條件下得exo-異構(gòu)體，流動(dòng)相石油醚/乙酸乙酯為1/2條件下得endo-異構(gòu)體。核磁分析產(chǎn)物。

endo- 異構(gòu)體：黃色固體，1H-NMR（CDCl3）：δ 1.47 （d,J=6.0Hz,3H），2.27-2.44 （m,4H），4.27（dd,J=10.8Hz,9.0Hz,1H），4.66（d,J=10.8Hz,1H），5.01（dd,J=9.0Hz,6.0Hz,1H），6.87-6.90（m,3H），7.09-7.12（m,2H），7.21-7.36（m,5H）。

exo- 異構(gòu)體：黃色固體，1H-NMR（CDCl3）：δ 1.55（d,J=6.0Hz,3H），2.44-2.61（m,4H），4.16（dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H），4.68（dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H），4.83（d,J=8.4Hz,1H），6.94-6.97（m,3H），7.20-7.47（m,7H）。

endo與exo的比值通過柱層析得到除去二苯硝酮后的粗產(chǎn)物，由endo-異構(gòu)體和exo-異構(gòu)體5位的甲基上三個(gè)氫在1H-NMR（endo 1.47（d,J=6.0Hz,3H），exo1.55（d,J=6.0Hz,3H））的積分面積確定。

產(chǎn)物exo的ee值可使用手性O(shè)D-H柱，由高效液相色譜儀測得。采用流動(dòng)相：正己烷/異丙醇＝85/15；流速：0.8mL/min；檢測波長：254nm。在此條件下exo的一對對映異構(gòu)體的保留時(shí)間分別為48.0min和59.6min（見圖 4）。

圖4 外消旋exo-異構(gòu)體的液相圖譜Fig.4 HPLC of racemic exo isomer

2 結(jié)果與討論

對手性TADDOLate-TiClX催化的C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，本文考察了不同催化劑、催化劑的量的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 TADDOLate-TiClX催化環(huán)加成反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 The result of cycloaddition reaction catalyzed by TADDOLate-TiClX

在沒有催化劑參與的情況下，該反應(yīng)很緩慢，在10℃下反應(yīng)144h，烯烴轉(zhuǎn)化率不足30%。CH2Cl2中回流（40℃）下反應(yīng)24h后轉(zhuǎn)化率也不高，僅70%左右，但是endo/exo選擇性較好，達(dá)到18/82，exo為主要產(chǎn)物。

在1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的研究中，人們普遍認(rèn)為：硝酮與缺電子烯烴的反應(yīng)是由HOMOdipole-LUMOalkene相互作用控制；琥珀酰亞胺類烯烴與手性金屬催化劑形成穩(wěn)定雙齒螯合物，使其LUMO能量降低，從而使HOMOdipole-LUMOalkene的能量差比未螯合的烯烴HOMOdipole-LUMOalkene的能量差小，使反應(yīng)加速進(jìn)行；手性基團(tuán)修飾的金屬催化劑中的金屬與缺電子烯烴中的羰基氧螯合，產(chǎn)生手性誘導(dǎo)效應(yīng)，再與硝酮反應(yīng)，生成高立體選擇性的環(huán)加成產(chǎn)物。

修飾金屬化合物的手性基團(tuán)中含有雜原子時(shí)，雜原子由于存在外層孤對電子，所以會(huì)和烯烴中的羰基氧競爭，也與金屬配位，使金屬催化劑進(jìn)一步被手性基團(tuán)束縛，從而影響對映體選擇性。

本文報(bào)道的催化劑TADDOLate-TiClX中金屬原子為Ti（IV），其價(jià)電子排布為3d24s2，成四價(jià)后仍存在兩個(gè)空軌道，可與烯烴中兩個(gè)羰基氧形成六配位的八面體構(gòu)型，從而大大降低最低空軌道LUMOalkene的能量；手性金屬催化劑的手性基團(tuán)中均含有S原子，其3p軌道上存在孤對電子，也可與Ti（IV）配位，從而束縛金屬原子，提高催化反應(yīng)的對映體選擇性。

在相同的催化劑TADDOLate-TiCl2，相同溶劑CH2Cl2作用下，隨著催化劑量的增加，改善了endo/exo選擇性，同時(shí)影響了對映體選擇性。當(dāng)催化劑的量由10mol%增加到25mol%時(shí)，主產(chǎn)物exo-異構(gòu)體的ee值由55%大幅提高至97%。同時(shí)endo/exo值達(dá)到了10/90，這表明25mol%TADDOLate-TiCl2使得反應(yīng)高立體選擇性地從四個(gè)異構(gòu)體（endo和exo各兩個(gè)）中得到接近唯一的一個(gè)異構(gòu)體（exo中的一個(gè)，在液相圖譜中保留時(shí)間靠前）。然而，當(dāng)催化劑的量繼續(xù)增加至50mol%，盡管endo/exo選擇性也繼續(xù)增加到5/95，但是主產(chǎn)物exo-異構(gòu)體的對映體選擇性并沒有隨之增加，僅為84%ee。這可能和副反應(yīng)有關(guān)。因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)50mol%TADDOLate-TiCl2催化的反應(yīng)顏色由黃逐漸變黑。

本文還考察了不同催化劑對C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯?；╃牾啺返?,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的影響。其中的一個(gè)Cl原子被體積更大的OTos基團(tuán)取代，手性金屬催化劑TADDOLate-TiCl（OTos）與 1-N-（（E）-2- 丁烯?；╃牾啺返碾p齒螯合物，相比于TADDOLate-TiCl2來說，空間位阻效應(yīng)更大。因此C,N-二苯基硝酮進(jìn)攻該烯烴更難得到endo-環(huán)加成產(chǎn)物，從而提高endo/exo選擇性，同時(shí)也提高了對映體選擇性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，相同催化劑的量（10mol%），相同溶劑CH2Cl2作用下，手性金屬催化劑TADDOLate-TiCl（OTos）比TADDOLate-TiCl2，提高endo/exo選擇性由15/85至5/95；同時(shí)大幅提高了對映體選擇性由55%ee至87%ee（液相圖譜見圖5）。

圖5 在10mol%手性TADDOLate-TiCl（OTos）催化下exo-異構(gòu)體的液相圖譜Fig.5 HPLC of exo isomer obtained by 10mol%chiral TADDOLate-TiCl（OTos）catalytic reaction

當(dāng)催化劑 TADDOLate-TiCl（OTos）的量超過25mol%時(shí)，烯烴1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亞胺發(fā)生分解，導(dǎo)致無環(huán)加成反應(yīng)發(fā)生。

3 結(jié)論

本文以L-酒石酸為起始原料，經(jīng)過酯化、縮醛保護(hù)、格氏試劑還原三步首次合成了一種含噻吩環(huán)的手性配體TADDOL，通過與兩種的鈦試劑絡(luò)合得到了兩種催化劑。使用這兩種催化劑，本文研究了TADDOLate-TiClX對C,N-二苯基硝酮與1-N-（（E）-2-丁烯?；╃牾啺返?,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的催化作用。本文首次分離并鑒定了該環(huán)加成產(chǎn)物，摸索了環(huán)加成產(chǎn)物的兩種非對映體在手性O(shè)D-H柱條件下的高效液相條件。該催化反應(yīng)可以在144h內(nèi)完成，endo/exo和對映選擇性最高值分別達(dá)到為5/95和97%ee。

催化劑的量對反應(yīng)的立體選擇性，尤其是對映體選擇性有著非常重要的影響。當(dāng)催化劑TADDOLate-TiCl2的量為10mol%時(shí)，反應(yīng)endo/exo選擇性為15/85，主產(chǎn)物exo-異構(gòu)體的ee值為55%；當(dāng)催化劑TADDOLate-TiCl2的量為25mol%時(shí)，反應(yīng)endo/exo選擇性為10/90，主產(chǎn)物exo-異構(gòu)體的ee值達(dá)97%，為該反應(yīng)目前最大ee值。

不同催化劑對反應(yīng)選擇性有著很大影響。當(dāng)催化劑 TADDOLate-TiCl（OTos）的量為 10mol%時(shí)，反應(yīng)endo/exo選擇性達(dá)到5/95，主產(chǎn)物exo-72的ee值也達(dá)到了87%。而在10mol%空間位阻效應(yīng)較小的金屬絡(luò)合物TADDOLate-TiCl2催化下，反應(yīng)endo/exo選擇性和對映體選擇性分別為15/85和55%ee。

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