童春南俞 波張載福樓翡瓔陳 沖

血管性癡呆患者治療前后視覺(jué)P300的變化

童春南1俞 波1張載福1樓翡瓔2陳 沖2

目的 探討事件相關(guān)電位視覺(jué)P300在血管性癡呆(VaD）患者認(rèn)知功能評(píng)估中的價(jià)值。方法 應(yīng)用Nicolet腦誘發(fā)電位儀對(duì)39例VaD患者分別在多奈哌齊治療前和治療32周后進(jìn)行視覺(jué)P300檢測(cè)，并與34例健康老人作對(duì)照，使用簡(jiǎn)易精神狀況檢查(MMSE）評(píng)估患者的認(rèn)知功能。結(jié)果治療前VaD組MMSE［(16.4±3.9）分］分值顯著低于健康對(duì)照組［(28.0±1.5）分］。視覺(jué)P300表現(xiàn)為P2、N2、P3靶刺激潛伏期延長(zhǎng)，靶刺激P2、P3波幅低，非靶刺激P2波幅低。治療后VaD患者認(rèn)知功能改善，其視覺(jué)P300主要表現(xiàn)為P3潛伏期縮短，P3波幅增高。結(jié)論 視覺(jué)P300有助于反映VaD患者認(rèn)知功能的變化，P300這一指標(biāo)的變化值得進(jìn)一步跟蹤隨訪。

血管性癡呆 認(rèn)知障礙 視覺(jué)P300 多奈哌齊

血管性癡呆(vascular dementia，VaD）是指由各種腦血管病引起的腦功能障礙，患者除有神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀外，往往還伴有思維、記憶、注意等多種認(rèn)知功能障礙。事件相關(guān)電位(event related potential，ERP）中的P300有良好的時(shí)間分辨率、安全無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用于研究個(gè)體的大腦執(zhí)行功能，以及癡呆患者的注意、認(rèn)知、情緒等高級(jí)精神活動(dòng)［1，2］。但以往報(bào)告的P300均為聽(tīng)覺(jué)刺激。最近我們采用了較先進(jìn)的視覺(jué)P300刺激，對(duì)VaD患者進(jìn)行視覺(jué)P300檢測(cè)，并作了鹽酸多奈哌齊治療前后動(dòng)態(tài)觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 VaD組39例，男19例，女20例；年齡60～78歲，平均(68±4）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與中風(fēng)研究所/神經(jīng)科學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì)［3］(NINCDS-AIREN）的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)兩名醫(yī)師確診。患者無(wú)意識(shí)障礙，Hachinski缺血指數(shù)＞7；有中風(fēng)史(病程至少3個(gè)月以上）及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、頭顱CT或MRI檢查提示多灶性腦梗死、單發(fā)關(guān)鍵部位梗死或多發(fā)腔隙狀態(tài)。簡(jiǎn)易精神狀況檢查(mini-mental state examination，MMSE）《24分；平均受教育程度為(8±4）年；病程5月～11年。排除標(biāo)準(zhǔn)：39例患者均作影像學(xué)檢查，已排除腦萎縮及其他腦疾病。

1.1.2 健康對(duì)照組(healthy controls，HC）34例，男17例，女17例；年齡63～79歲，平均(70±5）歲，為社區(qū)志愿者和同期的非癡呆正常健康體檢者。CT檢查排除腦萎縮及其它腦疾病。MMSE＞24分；平均受教育(8±3）年。

所有受試者無(wú)任何神經(jīng)精神疾病及家族遺傳史。檢測(cè)前4周內(nèi)未服用精神藥物。2組研究對(duì)象在性別、年齡、婚姻和文化程度等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上2組受試者或其家屬對(duì)本研究均知情同意。

1.2 研究方法

記錄P300電極的安置參照國(guó)際10/20系統(tǒng)電極配位法，放置于Oz點(diǎn)。前額正中央接地，雙耳后乳突放置參考電極。所有電極為氯化銀盤狀電極，直徑為8mm。所有電阻＜5KΩ。視覺(jué)P300［1］：本作業(yè)由彩色圖片構(gòu)成，其中20張為靶刺激(T，槍支，錢幣），80張為非靶刺激(NT，文具等）。T隨機(jī)分布在NT中，T和NT出現(xiàn)的概率比為0.2/0.8。腦電由頭皮引出后，經(jīng)儀器分別對(duì)2種信號(hào)疊加，腦電波偽跡由記錄儀自動(dòng)辨別和排除，即時(shí)顯示觀察平均后的電位，用鼠標(biāo)自動(dòng)測(cè)量和計(jì)算各指標(biāo)。

誘發(fā)腦電波各主成份的確認(rèn)和指標(biāo)值的測(cè)定，參照國(guó)際公認(rèn)時(shí)間分析窗口的最大波。每位受試者均進(jìn)行兩輪，第一輪為受試者學(xué)習(xí)和適應(yīng)，第二輪正式記錄并采樣分析。若被試者辨別的失誤率超過(guò)20%，則該輪無(wú)效。全部測(cè)試過(guò)程有統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)及固定的操作人員。測(cè)試于8：30～11：30完成。受試者坐于椅上，睜目、全身肌肉放松，保持頭腦清醒及集中注意力，要求被試在看到靶刺激時(shí)按1鍵，并忽略非靶刺激。本研究所用的電生理儀附有自動(dòng)排除偽跡的抗噪音干擾功能。全部數(shù)值均由數(shù)字游標(biāo)功能予以自動(dòng)測(cè)驗(yàn)、計(jì)算和顯示。

MMSE的評(píng)定由2名高年資醫(yī)生于測(cè)試視覺(jué)P300當(dāng)天完成。所有患者經(jīng)過(guò)32周的多奈哌齊(5mg，Bid）治療后，重測(cè)MMSE和視覺(jué)P300。P300的測(cè)量指標(biāo)有：①潛伏期，為刺激開(kāi)始到各成分最大波幅值點(diǎn)橫軸直線距離，分別為靶刺激N1、P2、N2、P3潛伏期，非靶刺激N1、P2潛伏期；②波幅，為基線到波峰的垂直距離，指標(biāo)有靶刺激P2、P3波幅，非靶刺激P2波幅。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

本研究采用病例-對(duì)照研究及病例組治療前后自身對(duì)照研究。采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包，進(jìn)行t檢驗(yàn)比較。

2 結(jié)果

2.1 VaD組與HC組的MMSE評(píng)定

VaD組MMSE評(píng)分為(16.4±3.9）分，HC組為(28.0±1.5）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）。經(jīng)過(guò)32周的治療后，VaD組的MMSE為(21.1±2.8）分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）。

2.2 VaD組與HC組視覺(jué)P300比較

在Oz腦區(qū)均能清晰地記錄到健康對(duì)照的視覺(jué)P300波，P3波幅最大。VaD患者的視覺(jué)P300，無(wú)論是靶刺激，還是非靶刺激，其引出的波明顯低平。與健康對(duì)照相比，VaD組視覺(jué)P300表現(xiàn)為P2、N2、P3靶潛伏期延長(zhǎng)，靶刺激P2、P3波幅低，非靶刺激P2波幅低，詳見(jiàn)表1。

2.3 VaD組治療前后視覺(jué)P300比較

由表2可知，經(jīng)過(guò)32周的多奈哌齊治療，隨著VaD患者的認(rèn)知功能恢復(fù)，其視覺(jué)P300的變化與入組時(shí)相比，主要表現(xiàn)為Oz腦區(qū)所記錄到的視覺(jué)P300中P3波幅變大，P3潛伏期縮短。

表1 治療前VaD組及HC組Oz腦區(qū)視覺(jué)P300指標(biāo)的比較

表1 治療前VaD組及HC組Oz腦區(qū)視覺(jué)P300指標(biāo)的比較

潛伏期(ms）波幅(μV）組別例數(shù)靶刺激非靶刺激靶刺激非靶刺激N1P2N2P3N1P2P2P3P2 VaD39105.0±28.0 188.0±25.0 241.3±42.8 352.1±44.398.5±13.9 175.7±57.22.0±1.42.0±1.52.3±1.5 HC3496.1±21.7159.1±22.1 218.4±28.0 315.7±42.497.6±20.5 189.7±34.33.8±2.64.6±2.73.4±1.0 t值1.505.212.663.570.221.243.705.173.63 P值＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01＞0.05＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01

表2 治療前后VaD組Oz腦區(qū)視覺(jué)P300指標(biāo)的比較

表2 治療前后VaD組Oz腦區(qū)視覺(jué)P300指標(biāo)的比較

潛伏期(ms）波幅(μV）時(shí)間例數(shù)靶刺激非靶刺激靶刺激非靶刺激N1P2N2P3N1P2P2P3P2治療前39105.0±28.0 188.0±25.0 241.3±42.8 352.1±44.398.5±13.9175.7±57.22.0±1.42.0±1.52.3±1.5治療后39100.1±20.5 181.3±22.3 237.3±29.9 330.4±39.196.7±15.4182.8±40.92.0±2.54.9±2.12.6±1.1 t值 0.90 1.33 0.43 2.79 0.54 0.68 0.01 7.02 0.38 P值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.01＞0.05

2.4 VaD患者視覺(jué)P300與MMSE分值的相關(guān)性

入組時(shí)的相關(guān)分析提示，VaD患者在Oz腦區(qū)的視覺(jué)P300指標(biāo)中的靶P3潛伏期均與MMSE分值顯著相關(guān)(r=-0.541，P＜0.05）。

3 討論

視覺(jué)P300是一種新的認(rèn)知電位，其波幅反應(yīng)的是大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度，潛伏期表示大腦對(duì)外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別的速度［4，5］。視覺(jué)P300包含N1、P2、N2、P3等成分。視覺(jué)P300中的N1和P2屬于外源性成分，反映了神經(jīng)傳入的過(guò)程，其性質(zhì)受物理因素影響。N1、P2表示對(duì)刺激的選擇和注意；N2反映重復(fù)性聽(tīng)刺激變化引起的感覺(jué)認(rèn)知；P3屬于內(nèi)源性成分，與大腦對(duì)刺激信號(hào)的分析、判斷和整合等高級(jí)認(rèn)知過(guò)程有關(guān)。視覺(jué)P300潛伏期表示了從接受刺激到作出反應(yīng)的過(guò)程，此過(guò)程是對(duì)刺激進(jìn)行識(shí)別的編碼，與原存信息內(nèi)容比較、修正、儲(chǔ)存的過(guò)程［4］。針對(duì)視覺(jué)P300的起源，研究人員通過(guò)功能性磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)視覺(jué)P300是多個(gè)皮層部位電位的綜合結(jié)果［6］。VaD的病因與血管性病變密切關(guān)系，常累及皮層和皮層下廣泛結(jié)構(gòu)，說(shuō)明VaD的視覺(jué)P300改變有其病理學(xué)基礎(chǔ)。

VaD占老年期癡呆的20%，其病因與血管性病變有關(guān)，認(rèn)知功能缺損是其重要的臨床癥狀。Oishi等［7］報(bào)道VaD患者神經(jīng)心理學(xué)異常，國(guó)內(nèi)也有類似報(bào)道［8］，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)治療前VaD患者的靶視覺(jué)P300變異為P2、P3波幅低和P2、N2、P3潛伏期延遲、非靶視覺(jué)P300變異為P2波幅低。說(shuō)明VaD患者對(duì)聽(tīng)覺(jué)信息加工時(shí)大腦對(duì)外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別的速度緩慢且大腦的有效資源動(dòng)員程度低，該結(jié)果與有關(guān)報(bào)道［5，7-11］一致。

多奈哌齊是一種六氫吡啶衍生的可逆性膽堿酯酶抑制劑，可較特異性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加大腦皮層膽堿水平。本研究VaD患者經(jīng)過(guò)該藥治療，隨著患者認(rèn)知功能的恢復(fù)，其視覺(jué)P300主要表現(xiàn)為P3潛伏期縮短、P3波幅變大。這驗(yàn)證了視覺(jué)P300是反映認(rèn)知功能的客觀的腦電生理指標(biāo)。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外近期的聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)P300隨訪報(bào)道一致［11-13］。隨著跟蹤隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，視覺(jué)P300中的其他成分也會(huì)有相應(yīng)變化，這方面有待進(jìn)一步隨訪。

近期的研究提示異常的腦電依賴于其發(fā)生的腦部位，同時(shí)大腦高級(jí)認(rèn)知功能也受腦血流的影響［1，8］，這也說(shuō)明VaD的視覺(jué)P300異常與腦梗死的部位有關(guān)。

本研究進(jìn)一步分析顯示，與MMSE評(píng)分呈顯著相關(guān)的視覺(jué)P300指標(biāo)基本上也是VaD組與HC組相比有顯著差異的指標(biāo)，說(shuō)明VaD患者的視覺(jué)P300變異程度基本上與認(rèn)知功能的損害程度平行。聽(tīng)覺(jué)P300在臨床上反應(yīng)癡呆的敏感度優(yōu)于MMSE分值，提示P300對(duì)臨床上評(píng)價(jià)VaD的認(rèn)知功能有一定價(jià)值。近年來(lái)，VaD患者的執(zhí)行功能障礙受到關(guān)注，有作者提出應(yīng)將執(zhí)行功能障礙作為診斷VaD的必要條件［14］，與聽(tīng)覺(jué)P300刺激范式相比，視覺(jué)P300刺激范式更能反映VaD患者大腦對(duì)視覺(jué)信息的處理與執(zhí)行功能變化。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)，我們初步認(rèn)為視覺(jué)P300測(cè)定，無(wú)語(yǔ)言、文字、動(dòng)作等要求，不受文化程度限制，患者易合作、需時(shí)短，可對(duì)神經(jīng)精神科及老年科患者的認(rèn)知功能進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。本研究隨訪提示，視覺(jué)P300有助于反映VaD患者認(rèn)知功能的變化，P3這一指標(biāo)的變化值得進(jìn)一步跟蹤隨訪。本課題的不足是VaD組治療后MMSE評(píng)分增高，是藥物治療的結(jié)果還是VaD自身病情變化，這在國(guó)內(nèi)外還有不同意見(jiàn)，有待進(jìn)一步探討。

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Changes in event-related potentials visual P300 in vascular dementia before and after treatment

Tong Chunnan1，Yu Bo1，Zhang Zaifu1，Lou Feiying2，Chen Chong2.1.Psychiatry Department，The Second Hospital of Jinhua，Jinhua 321016；2.Department of Electrophysiology，Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030

Objective：To understand role of event-related potentials visual P300 in evaluation of cognitive function in vascular dementia(VaD）.Methods：With Nicolet instrument，visual P300 test and Mini -Mental State Examination(MMSE）assessment were carried out in 39 patients met NINCDS-AIREN criteria of VaD at baseline and after 32 weeks of treatment.34 healthy elderlies were also assessed as control group. Results：At baseline，MMSE score was lower in VaD patients than in control group(P＜0.01）.VaD patients had significantly delayed P2，N2 and P3 latencies and decreased P2 and P3 amplitudes in visual P300，compared with control group(P＜0.01）.After 32-week treatment，VaD patients demonstrated remarkably shortened P3 latency and increased P3 amplitude.Conclusion：Visual P300 indexes，especially P3 latency，might be useful in measuring cognitive function changes in VaD patients.

Vascular dementia Cognition disorders Visual P300 Donepezil

2009-11-11）

(本文編輯：武春艷）

1.金華市第二醫(yī)院精神科 321016；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030。電子信箱jhtcn2003@hotmail.com