戴 縵 吳文炎

抗血小板藥物主要用于預(yù)防和治療動脈血栓形成、急性心肌梗死、PCI、不穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中和短暫性腦缺血等血栓栓塞性疾病。現(xiàn)在抗血小板藥物多種,雖然抗血栓作用較為理想,但均有一些副作用而影響患者堅持服藥,即達不到較好的預(yù)防和治療目的。阿司匹林胃腸反應(yīng)大,易出血,且抵抗問題突出;雙嘧達莫單獨應(yīng)用作用較弱;噻氯匹定、氯吡格雷可導(dǎo)致粒細胞減少。西洛他唑系磷酸二酯酶抑制劑[1](PDE3),抗血小板聚集作用強,胃腸反應(yīng)小,出血風(fēng)險低,且可舒張血管,抑制平滑肌細胞增殖,改善血清脂質(zhì)濃度,是防治血栓栓塞性疾病新的選擇。

1.概述

西洛他唑(Cilostazol CS),屬喹啉類衍生物,基本功能為抗血小板聚集,其名稱為(6-[4-(1-環(huán)己基 -1H-戊四唑(5′))丁氧基]-3,4-二氫 -1H-喹諾酮,化學(xué)式為 C20H27N5O2,分子量為 369.47,其化學(xué)結(jié)構(gòu)詳見圖1。

圖1 西洛他唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2.藥理作用機制

磷酸二酯酶在血小板和血管平滑肌有很強的表達,它使得 cAMP反應(yīng)通路上主要的限速反應(yīng)得以進行,CS屬Ⅲ型磷酸二酯酶抑制劑,它通過選擇性抑制血小板細胞及血管平滑肌細胞內(nèi)的磷酸二酯酶(PDE3)的活性,阻礙 cAMP降解,導(dǎo)致 cAMP濃度在血小板和血管內(nèi)上升,抑制了血小板聚集和使血管擴張,防止血栓形成和血管阻塞[2]。CS還抑制血栓素(TXA 2)引起的血小板聚集,可使 β-血栓球蛋白(β-TG,血小板特異蛋白),血小板第 4因子(PF-4)的濃度顯著下降,使聚集塊解離。

3.藥動學(xué)

口服在腸內(nèi)吸收,單次口服 100mg,約 3小時血藥濃度達到峰值(736.9μg/L),血清半衰期 t1/2呈二相性,a相為 2.2小時,b相為 18.0小時,血漿蛋白結(jié)合率為 95%～98%,高脂飲食可以增加吸收,使血藥濃度增加約 90%,相對生物利用度增加 25%。CS經(jīng)肝臟代謝與細胞色素 P-450系統(tǒng)有關(guān)(主要是 3A 4),主要代謝產(chǎn)物為環(huán)氧化物和環(huán)羥化物,經(jīng)腎及糞便排出,部分自膽汁排泄。

4.臨床效果

黃一寧[3]等通過隨機雙盲對照研究,比較 CS與阿司匹林抗血小板及預(yù)防腦梗死的效果,研究觀察了 720例患者,隨機分為 CS組和阿司匹林組(各 360例),隨訪觀察 12～16月,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在使用阿司匹林的患者中,發(fā)生腦梗死 20例,其中1/3是腦出血(7例),而 CS組 12例出現(xiàn)腦梗死,只有 1例腦出血,兩組相比,腦出血事件有顯著性差異(P=0.034)。研究表明 CS預(yù)防腦梗死的效果與阿司匹林相似,腦出血風(fēng)險明顯降低,安全性更好。

劉昱圻[4]等用 CS、阿司匹林對 45例冠心病合并糖尿病患者血小板聚集活性的影響進行對比研究,測定血小板聚集活性,血漿血栓素(TX)B 2、6-K-前列腺素(PG)F1a和髓過氧化物酶(MPO)水平,結(jié)果 CS組血小板聚集活性、TXB2和MPO水平低于阿司匹林組,而 6-K-PGF水平高于阿司匹林組。該研究發(fā)現(xiàn),對于 2型糖尿病(T2DM)、冠心病合并糖尿病患者 CS較阿司匹林可以更有效地抑制血小板聚集。

張妍[5]等對阿司匹林抵抗(aspirin resistance AR)患者服用 CS,63例 AR患者治療前血小板聚集率平均值 80%±8%,斜率 73±16,服 CS 50mg 2次/d組,1d后血小板聚集率46%,斜率47,前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01),服用后 1個月血小板聚集率 43%±16%,斜率 47±13,前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。CS經(jīng)口服給藥后在腸內(nèi)吸收較快,給藥 3h達到最高的血藥濃度,其最大抗血小板作用發(fā)生在服藥 1d內(nèi),且未發(fā)現(xiàn)有出血傾向、頭痛、過敏、嚴(yán)重肝腎功能不良反應(yīng)。提示對心、腦血管疾病患者,當(dāng)發(fā)現(xiàn) AR現(xiàn)象時,可以考慮加用或改為西洛他唑口服抗血小板治療。

印小紅[6]等對糖尿病末梢循環(huán)障礙和脂質(zhì)異?；颊呤褂?CS治療,選取伴有末梢循環(huán)障礙自覺癥狀(上下肢體麻木、肢冷、肢體疼痛、知覺麻木)和血脂異常的T2DM患者 41例,隨機分為用藥組和對照組,CS 100mg/d,用藥 12周,末梢循環(huán)障礙癥狀明顯改善,總有效率為 85.7%,雙下肢麻木及肢冷改善最明顯。血清總膽固醇、甘油三脂及 Apo-B在給藥后 6周即顯著降低(P＜0.05),HDL-c顯著上升(P＜0.05),但 LDL-c控制不理想(P＞0.05)。張學(xué)思[7]等通過對伴下肢動脈病變(PAD)的 54例 T2DM患者口服 CS治療 3個月后,下肢疼痛明顯好轉(zhuǎn),無痛行走距離和最大行走距離顯著增加,踝肱指數(shù)增加,纖維蛋白原與血小板聚集率降低,總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇降低。提示 CS可通過抑制血小板聚集,擴張血管平滑肌,調(diào)解血脂等途徑改善糖尿病下肢血管病變患者早期癥狀,延緩糖尿病足潰瘍及壞疽的發(fā)生,適宜T2DM患者PAD的早期干預(yù)治療。

5.結(jié)語

綜上所述,CS是具有明顯抗血小板作用的選擇性磷酸二酯酶抑制劑,是血栓栓塞性疾病患者選擇用藥之一,具有強化抗血小板效應(yīng)以及穩(wěn)定內(nèi)皮功能的作用[8,9],是比阿司匹林更強且出血風(fēng)險較小的抗血小板藥,可以起到與氯吡格雷相近的臨床療效,且不增加藥物不良反應(yīng)[10],而且 CS的價格遠遠低于氯吡格雷。CS還可以調(diào)節(jié)血脂水平,擴張動脈血管,穩(wěn)定斑塊[6]。最常見的不良反應(yīng)是頭痛,其他的有心悸、心動過速、腹瀉、頭暈等,長期應(yīng)用是否會對其他器官和系統(tǒng)產(chǎn)生副作用有待進一步研究。

1 Kohda N,TaniT,Nakayama S,et al.Effect of cilostazol,a phosphodiesterase 3 inhibitor,on experimental thrombosis in the porcine carotid artery[J].ThrombRes,1999,96：261-268.

2 Sorkin EM,Markham A.Cilostazol[J].Drugs Aging,1999,14(1)：63.

3 黃一寧,等.西洛他唑作為阿司匹林以外的另一個抗血小板藥：隨機雙盲多中心預(yù)試驗[J].柳葉刀?神經(jīng)病學(xué)雜志(Lancet Neurology),2008,7：494.

4 劉昱圻,王紹軍,田萌男,等.阿司匹林和西洛他唑?qū)谛牟『喜⑻悄虿』颊哐“寰奂钚缘挠绊慬J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2007,16(5)：192-496.

5 張妍,周玉杰,馬長生,等.西洛他唑?qū)Π⑺酒チ值挚宫F(xiàn)象干預(yù)的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85(40)：2850-2851.

6 印小紅,李 莎,劉蔓莉,等.西洛他唑?qū)?2型糖尿病末梢循環(huán)障礙及血脂異常的臨床療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué),2002,23(12)：1321-1322.

7 張學(xué)思,張應(yīng)貴,等.西洛他唑?qū)?2型糖尿病下肢動脈病變的早期干預(yù)治療[J].中國熱帶醫(yī)學(xué),2007,7(8)：1323-1324.

8 王哲,趙家軍,高聆,等.西洛他唑?qū)μ悄虿〈笫箴じ椒肿拥挠绊慬J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2002,82(11)：729-731.

9 王守力,韓雅玲,荊全民,等.西洛他唑?qū)跔顒用}小血管病變支架術(shù)后再狹窄影響的前瞻性研究[J].中華心血管病雜志,2004,10(32)：357.

10 尹剛,李越凡,史春雷,等.西洛他唑?qū)Σ环€(wěn)定型心絞痛患者 hs-CRP、Ps的應(yīng)用研究[J].河北醫(yī)學(xué),2006,12(10)：976-978.