宙恩格斯

在用胰島素或胰島素促泌劑治療的糖尿病患者，強(qiáng)化血糖控制時(shí)，嚴(yán)重低血糖事件更常見。大多數(shù)嚴(yán)重低血糖沒有導(dǎo)致明顯的永久性損傷，但有報(bào)道稱急性冠脈綜合征與2型糖尿病患者低血糖事件相關(guān)。此外，觀察研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者或合并有高血糖癥的因心肌梗死入院的患者，低血糖和偏低的糖化血紅蛋白水平，與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

最近完成的旨在審查強(qiáng)化血糖控制對(duì)大血管結(jié)局影響的試驗(yàn)結(jié)果未能證明，在病程長(zhǎng)的2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制，大血管事件或死亡率明確減少。一項(xiàng)薈萃分析表明，強(qiáng)化血糖控制減少心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)15%，對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有不利影響，但是，它同時(shí)增加了嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)。不過，ACCORD試驗(yàn)卻觀察到強(qiáng)化血糖控制導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，該結(jié)果引發(fā)人們考慮到2型糖尿病患者的強(qiáng)化治療策略可導(dǎo)致不良臨床結(jié)局的可能性。ACCORD數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析表明，強(qiáng)化血糖控制組增加的死亡率，不能由低血糖事件的高發(fā)生率直接解釋。

我們研究的目的是審查嚴(yán)重低血糖和隨后的血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，研究對(duì)象來源于ADVANCE試驗(yàn)中的11，140例2型糖尿病患者。

方法

研究設(shè)計(jì)

ADVANCE是一項(xiàng)含有兩個(gè)隨機(jī)因子的析因試驗(yàn)，采用雙盲安慰劑對(duì)照研究設(shè)計(jì)評(píng)估培哚普利吲達(dá)帕胺片（perindopril-indapamide）的降壓療效，采用開放標(biāo)簽研究設(shè)計(jì)評(píng)估格列齊特緩釋片的強(qiáng)化血糖控制療效（以指南為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組做比較），以及2型糖尿病患者的不良血管結(jié)局和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

研究對(duì)象

2001年6月至2003年3月納入的至少55歲的11，140例受試者涉及20個(gè)國(guó)家的215個(gè)中心，納入標(biāo)準(zhǔn)是30歲以后確診為糖尿病，并有主要大血管或微血管事件既往史，或，至少有一個(gè)其他心血管危險(xiǎn)因素。沒有限制血糖或糖化血紅蛋白水平，基線時(shí)排除有明確胰島素長(zhǎng)期使用史的患者。強(qiáng)化血糖控制組給予格列齊特緩釋片（達(dá)美康，施維雅）和其他降糖藥物（如需要），糖化血紅蛋白水平的目標(biāo)值為6.5%或更低。在基線時(shí)、4個(gè)月時(shí)和以后的每6個(gè)月，測(cè)量體重、身高、血壓、糖化血紅蛋白和血清肌酐水平。

低血糖的定義

低血糖被定義為血糖水平低于2.8 mmol/l（50mg/l），或，無明顯原因出現(xiàn)的低血糖典型癥狀和體征?；颊甙l(fā)生嚴(yán)重低血糖時(shí)無法自己處理（因短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙），必須有他人幫助。隨訪期間患者發(fā)生的嚴(yán)重低血糖事件，都有完整的報(bào)告描述。每一份都進(jìn)行了審查，以確定符合嚴(yán)重低血糖標(biāo)準(zhǔn)?；颊甙l(fā)生輕度低血糖時(shí)能自己處理，隨訪期間對(duì)此也做了報(bào)告描述。

臨床結(jié)局

主要臨床結(jié)局包括第一次主要大血管事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致命性中風(fēng)）和第一次主要微血管事件（新發(fā)或惡化的腎病或視網(wǎng)膜病變）。次要結(jié)局是全因死亡和心血管事件死亡。主要和次要結(jié)局由一個(gè)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)進(jìn)行了審查，其成員均對(duì)處理方案不知情。同時(shí)對(duì)嚴(yán)重不良事件的非血管臨床結(jié)局也做了報(bào)告。

統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)處理方案估計(jì)了隨訪期間整個(gè)隊(duì)列的嚴(yán)重和輕度低血糖事件。對(duì)基線時(shí)嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)因素，采用Cox比例回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。根據(jù)低血糖水平調(diào)查了整個(gè)隊(duì)列的臨床結(jié)局發(fā)生率。在兩組（強(qiáng)化組和標(biāo)準(zhǔn)組）無論報(bào)告有或沒有嚴(yán)重低血糖患者，未經(jīng)調(diào)整的年死亡率由“死亡人數(shù)/風(fēng)險(xiǎn)累積時(shí)間”確定。

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的時(shí)間變量確定為從隨機(jī)的嚴(yán)重低血糖事件到第一次主要臨床結(jié)局。所有模型進(jìn)行基線和時(shí)間依賴性協(xié)變量（隨訪期間的測(cè)量變量，并被認(rèn)為是潛在的混雜因素）調(diào)整。對(duì)于每個(gè)臨床結(jié)局，整個(gè)隊(duì)列的每個(gè)患者的隨訪時(shí)間根據(jù)不同事件被分為許多間隔。每個(gè)隨訪間隔包括，最新的變量測(cè)量值和針對(duì)患者有臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)傾向的說明，每個(gè)患者都被單獨(dú)考慮了第一次臨床事件和死亡的日期，或者研究完成時(shí)資料審查的日期。

初步分析認(rèn)為，從第一次嚴(yán)重低血糖事件到隨訪結(jié)束或者發(fā)生臨床事件，患者一直暴露于低血糖。采用額外的靈敏度分析（sensitivity analyses）檢測(cè)不同的曝露時(shí)間，采用logistic回歸模型調(diào)整隨機(jī)嚴(yán)重低血糖事件后的心血管事件。在版本9.1的SAS統(tǒng)計(jì)軟件中，用C統(tǒng)計(jì)量、IDI統(tǒng)計(jì)、擬合優(yōu)度X檢驗(yàn)分析有無嚴(yán)重低血糖。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，解釋了通過許多比較得出的所有結(jié)果。

結(jié)果

低血糖事件發(fā)生率

平均隨訪5年期間，11，140例患者中，報(bào)告有231例（2.1%）發(fā)生299起嚴(yán)重低血糖事件：在強(qiáng)化治療組有150例（2.7%）患者共發(fā)生195起事件，在標(biāo)準(zhǔn)治療組有81例（1.5%）患者共發(fā)生104起事件（見表1）。隨訪結(jié)束時(shí)，強(qiáng)化治療組的嚴(yán)重低血糖事件增加（P<0.001），在標(biāo)準(zhǔn)治療組保持相對(duì)穩(wěn)定（P = 0.38）（圖1A）。隨訪期間共4，975例（44.7%）患者報(bào)告有輕度低血糖；其中，在強(qiáng)化治療組有2，898例患者（52.0%），在標(biāo)準(zhǔn)治療組有2，077例患者（37.3%）（見表1）。

表1 治療組的所有受試者發(fā)生的嚴(yán)重和輕度低血糖事件

嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)因素

單因素和多因素分析結(jié)果顯示，在強(qiáng)化治療組，嚴(yán)重低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的變量包括，年齡偏大、糖尿病病程偏長(zhǎng)、肌酐水平偏高、BMI偏低、認(rèn)知功能偏低、至少口服兩種降糖藥、吸煙史或微血管疾病既往史（P<0.05）。以上嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)因素分成在治療組是相似的。

嚴(yán)重低血糖與血管結(jié)局和死亡的關(guān)系

隨訪期間，2，125例患者有主要大血管和微血管事件，其中的87例報(bào)告有嚴(yán)重低血糖事件（40例發(fā)生在主要臨床事件之前，47例發(fā)生在主要臨床事件之后），1，031例死亡，其中的45例報(bào)告有過嚴(yán)重低血糖。從嚴(yán)重低血糖癥狀至其后的第一個(gè)主要大血管和微血管事件的時(shí)間中位數(shù)分別為1.56年（四分位差 0.84～2.41）和0.99年（四分位差 0.40～2.17）。從嚴(yán)重低血糖癥狀至死亡的時(shí)間中位數(shù)為1.05年（四分位差 0.34～2.41）；其中，在血管事件死亡為1.13年（四分位差0.80～2.41），非血管因素死亡為0.74年（四分位差 0.13～2.60）（圖1B）。

報(bào)告有嚴(yán)重低血糖的患者，16.8%（208 例中的35例）后來發(fā)生了主要的大血管事件，11.5%（209例中的24例）后來發(fā)生了主要微血管事件，19.5%（231例中的45例）死亡；沒有報(bào)告有嚴(yán)重低血糖患者比例，分別為10.2%（10，932例中的 1，112例），10.1%（10，931例中的 1，107例），和9.0%（10909例中的986例）。報(bào)告有嚴(yán)重低血糖患者組（分別為49%和51%，），和那些沒有報(bào)告有嚴(yán)重低血糖患者組（分別為53%和47%），死于血管事件和非血管事件的患者比例是相似（兩組P = 0.09）。在報(bào)告有嚴(yán)重低血糖患者的年死亡率，強(qiáng)化治療組比標(biāo)準(zhǔn)治療組低（3.6%Vs.5.1%）。與此相反，在未報(bào)告有嚴(yán)重低血糖患者的死亡率，兩個(gè)治療組是相似的（強(qiáng)化組是1.8%，標(biāo)準(zhǔn)組是1.9%）（見表2）。在強(qiáng)化治療組，沒有證據(jù)表明，嚴(yán)重低血糖和死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相互影響（P = 0.30）。

有嚴(yán)重低血糖患者和未曾有嚴(yán)重低血糖患者相比，未經(jīng)調(diào)整的事件（主要大血管事件，主要微血管事件，全因死亡，死于血管事件，死于非血管事件）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（表3）。在調(diào)整若干基線或隨訪期間測(cè)量的潛在混雜變量后，相關(guān)性明顯減弱，但仍顯著（所有比較結(jié)果 P <0.01）。

圖1 嚴(yán)重低血糖事件的年發(fā)生率和有嚴(yán)重低血糖事件患者的不良臨床結(jié)局

表2 未調(diào)整的年死亡率和相應(yīng)的HR值

表3 報(bào)告有嚴(yán)重低血糖事件患者和未報(bào)告患者比較臨床血管事件和死亡的不良結(jié)局

在隨訪期間的嚴(yán)重低血糖事件之后的3個(gè)月～6個(gè)月內(nèi)，未調(diào)整的所有主要大血管結(jié)局和死亡（全因死亡、死于血管事件、死于非血管事件）的相關(guān)性，在調(diào)整后仍然顯著（表3）。嚴(yán)重低血糖事件后的3個(gè)月，死亡和主要微血管事件的相關(guān)性，調(diào)整后的不再顯著（表3）。以上內(nèi)容在兩個(gè)治療組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)都一致（所有比較結(jié)果 P>0.10）。研究結(jié)束時(shí)，在有或無大血管事件既往史的患者，也有相似的結(jié)果（所有比較結(jié)果P>0.10）。

目前還沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)證明，嚴(yán)重低血糖事件的次數(shù)和血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)有數(shù)量相關(guān)性，極少數(shù)患者有經(jīng)常性事件。調(diào)整后的全因死亡OR值，在有一次嚴(yán)重低血糖事件的患者為1.57（95%CI 1.02～2.41，P> 0.10），至少有二次嚴(yán)重低血糖事件的患者為1.24（95%CI 0.58～2.68，P>0.10）。在血管結(jié)局和死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中增加嚴(yán)重低血糖事件，我們發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)的任何結(jié)局并沒有變化。研究了死亡的影響加入嚴(yán)重的低血糖的發(fā)生對(duì)模型的結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)血管，改善我們沒有發(fā)現(xiàn)C的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)任何結(jié)果全部（所有C統(tǒng)計(jì)量 P≥ 0.05）。

表4 嚴(yán)重低血糖和不良臨床結(jié)局或死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

輕度低血糖與血管結(jié)局和死亡的關(guān)系

報(bào)告有輕度低血糖事件患者，和沒有報(bào)告有的患者相比，主要大血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)減少；但主要微血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加了（未調(diào)整 OR 1.25，95%CI 1.11～1.42，P<0.001；調(diào)整后 OR 1.29,95%CI 1.13～ 1.48,P<0.001）。

嚴(yán)重低血糖與非血管結(jié)局的關(guān)系

隨訪期間，一些受試者出現(xiàn)呼吸或消化系統(tǒng)系統(tǒng)功能異常，皮膚病變，還有癌癥（表4）。報(bào)告有嚴(yán)重低血糖事件的患者，和沒有報(bào)告有的患者相比，非血管事件風(fēng)險(xiǎn)（未經(jīng)調(diào)整）增加（表4）。調(diào)整后仍然顯著，除了癌癥（P<0.05）（表4）。

靈敏度分析

一系列l(wèi)ogistic回歸分析顯示了嚴(yán)重低血糖與主要的大血管事件和死亡的強(qiáng)相關(guān)性。在全因死亡，隨機(jī)分配調(diào)整后進(jìn)一步調(diào)整心血管事件因素后的OR值表現(xiàn)為增量遞減，從2.61（95%CI 1.74～3.93）至1.34（95%CI 0.79～2.27）。

討論

在ADVANCE研究，嚴(yán)重低血糖明顯增加大血管事件、微血管事件、血管事件原因死亡、非血管事件原因死亡（包括癌癥、消化呼吸系統(tǒng)和皮膚異常）風(fēng)險(xiǎn)。低血糖增加血管事件、非血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，在強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組是相似的，雖然在調(diào)整潛在的混雜因素后，增加的風(fēng)險(xiǎn)減弱了，但大多數(shù)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加仍然顯著。以上這些結(jié)果被其他數(shù)據(jù)支持，包括來自ACCORD試驗(yàn)的最新報(bào)告。

低血糖可能導(dǎo)致心血管疾病或心血管相關(guān)死亡的合理的機(jī)制，包括交感神經(jīng)亢進(jìn)、心肌復(fù)極異常、血栓形成增加、炎癥以及血管收縮。最近的一項(xiàng)納入健康受試者的研究，誘導(dǎo)發(fā)生輕度低血糖事件，結(jié)果有兩例隨后出現(xiàn)心臟自主神經(jīng)功能受損。雖然還不清楚這種影響是否持續(xù)，但是，在心血管病高危人群（包括糖尿病患者），受損的心臟自主神經(jīng)功能與增加的死亡率相關(guān)。我們沒有檢測(cè)自主神經(jīng)功能，因此不能考察其影響的具體方面。在最初的嚴(yán)重低血糖事件后，可能發(fā)生的無癥狀低血糖事件或未報(bào)告的癥狀性低血糖事件，也有助于增加隨后的臨床不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。在低血糖反復(fù)發(fā)作患者，往往對(duì)低血糖事件的感知能力降低，缺乏這種感知能力，也許可以解釋，嚴(yán)重低血糖和不良臨床后果之間缺乏明確的時(shí)間關(guān)系的原因。

嚴(yán)重低血糖可能是未測(cè)量或未完全量化的混雜變量共存的結(jié)果，是不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)風(fēng)向標(biāo)，而不是一個(gè)直接原因。調(diào)整若干患者基線和時(shí)間依賴性特征后的風(fēng)險(xiǎn)增加明顯衰減，這一結(jié)果表明，混雜變量的影響不容忽視。共存狀況的存在，增加患者低血糖事件和不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，但兩者缺乏直接的因果關(guān)系。例如，觀察到的嚴(yán)重低血糖和微血管病變之間的相關(guān)性，通過兩個(gè)共同風(fēng)險(xiǎn)因素的存在（例如，年齡較大和病程較長(zhǎng)），可能更容易被解釋，而不是低血糖事件直接導(dǎo)致腎病或視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。此外，嚴(yán)重低血糖事件后發(fā)生死亡結(jié)局（較大血管結(jié)局）的時(shí)間間隔更短，此結(jié)果表明，在有嚴(yán)重低血糖事件患者，死亡者（和有其他類型結(jié)局患者相比）有更嚴(yán)重的低血糖事件。

在ADVANCE試驗(yàn)和ACCORD試驗(yàn)，在報(bào)告有嚴(yán)重低血糖事件的患者的年死亡率，標(biāo)準(zhǔn)治療組較強(qiáng)化治療組高。盡管后者有較高的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，并不認(rèn)為，低血糖可以解釋ACCORD試驗(yàn)中導(dǎo)致強(qiáng)化治療相關(guān)的死亡率增加的原因。在ADVANCE試驗(yàn)，強(qiáng)化治療與增加的死亡率沒有相關(guān)性。低血糖事件次數(shù)和隨后的大血管事件或死亡之間缺乏明確的數(shù)量相關(guān)性。以上這些結(jié)果，使低血糖和不良臨床結(jié)局（死亡，血管事件）的直接因果關(guān)系更加不確定。

我們研究的最大目的是調(diào)查嚴(yán)重低血糖和臨床不良結(jié)局（大血管和微血管事件，血管原因死亡和非血管原因死亡）之間的關(guān)系。納入較多有記錄事件的大規(guī)模隊(duì)列研究，讓我們得以以精確的時(shí)間和統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行調(diào)查。嚴(yán)重低血糖事件和臨床結(jié)局被系統(tǒng)報(bào)告，并作為嚴(yán)重不良事件被單獨(dú)嚴(yán)格審查。然而，報(bào)告有嚴(yán)重低血糖事件的患者數(shù)目相對(duì)較少。研究前和存在自主神經(jīng)病變的嚴(yán)重低血糖事件沒有進(jìn)行記錄?？赡芤言斐刹涣己蠊?、但沒有達(dá)到嚴(yán)重低血糖所定義的低血糖事件，可能沒有被報(bào)道。此外，患者及其護(hù)理人員可能沒有意識(shí)到發(fā)生了輕度低血糖事件。鑒于上述考慮，對(duì)降糖總負(fù)荷（the total hypoglycemic burden）測(cè)量的結(jié)果，其可靠性還是有些不確定。

總之，我們的研究表明，在病程偏長(zhǎng)的2型糖尿病患者，嚴(yán)重低血糖事件和范圍廣泛的不良臨床結(jié)局（血管事件和死亡）增加強(qiáng)相關(guān)。但發(fā)現(xiàn)既不是密切的時(shí)間依賴關(guān)系，也不是量反應(yīng)（doseresponse）關(guān)系。雖然我們對(duì)于兩者（嚴(yán)重低血糖和這些結(jié)局）的相關(guān)性的研究結(jié)果，并不能排除可能是一個(gè)直接的因果關(guān)系，但也有可能僅僅是一個(gè)脆性預(yù)測(cè)指標(biāo)。無論是哪種情況，對(duì)有嚴(yán)重低血糖事件的患者，應(yīng)提高對(duì)他們易感不良后果的警惕，并迅速采取行動(dòng)來解決這個(gè)可能性。