安吉奧利洛

（甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科 劉靜 翻譯 徐赫男 編輯）

引言

心血管疾病在糖尿病患者中的發(fā)病率和死亡率居首位。多個(gè)典型的心血管病危險(xiǎn)因素同時(shí)存在，會(huì)提高糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)。但是，其他風(fēng)險(xiǎn)因素也可能很重要，如血小板功能異常。事實(shí)上，血小板在動(dòng)脈粥樣硬化及其血栓性并發(fā)癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而抗血小板治療可以通過(guò)阻斷調(diào)節(jié)血小板活化和聚集過(guò)程的一個(gè)或多個(gè)途徑，因此是減少糖尿病患者缺血性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。本文綜述了發(fā)生缺血事件的糖尿病患者目前的抗血小板藥物、目前使用的治療策略的局限性，以及目前正在臨床開(kāi)發(fā)的有克服這些限制潛力的抗血小板藥物。

抗血小板治療

有三種不同類(lèi)型的血小板抑制藥：環(huán)氧合酶1（COX-1）抑制劑（阿司匹林），ADP P2Y12受體拮抗劑（thienopyridines）和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa抑制劑，主要用于預(yù)防與治療動(dòng)脈粥樣硬化疾?。ㄈ鐖D1）。阿司匹林抑制COX-1酶，從而阻止血小板血栓素A2合成。然而，在阿司匹林治療的患者，特別是高危人群，可能再發(fā)生血栓事件。GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑是很強(qiáng)有力的抗血小板藥物，它通過(guò)抑制最后共同通路介導(dǎo)的血小板聚集過(guò)程發(fā)揮作用，并已被證明對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的高?；颊哳A(yù)防血栓并發(fā)癥有效。然而，這些藥物僅適用于注射使用，作用持續(xù)時(shí)間短，阻礙其作為長(zhǎng)期保護(hù)用藥。對(duì)抗血小板用藥選擇需求帶來(lái)了對(duì)阻斷不同血小板活化途徑的口服抗血小板藥物聯(lián)合用藥的效果評(píng)價(jià)。噻氯匹定是第一代噻吩吡啶，可不可逆地阻斷血小板ADP P2Y12受體。它與阿司匹林結(jié)合，同阿司匹林單一治療或阿司匹林聯(lián)合使用華法林相比，在實(shí)施冠脈支架術(shù)的患者中有一個(gè)更強(qiáng)的對(duì)血小板的抑制作用和較好的臨床預(yù)后。然而，噻氯匹定有限的安全性和無(wú)法迅速實(shí)現(xiàn)抗血小板作用，導(dǎo)致氯吡格雷（第二代噻吩吡啶）成為ADP P2Y12受體拮抗劑的選擇。

圖1 抗血小板藥物的作用機(jī)制

阿司匹林

阿司匹林作為選擇性乙酰化的COX-1酶，阻斷血小板血栓素A2的形成。這種作用是不可逆轉(zhuǎn)的，因?yàn)檠“迨菬o(wú)核的，因此，無(wú)法再合成COX-1。除了作為動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者缺血事件二級(jí)預(yù)防的抗血小板藥物，阿司匹林也可用于缺血事件的一級(jí)預(yù)防。事實(shí)上，雖然在普通人群中的指征存在爭(zhēng)議，但是有一個(gè)對(duì)于阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防中使用的專(zhuān)家共識(shí)。

阿司匹林作為糖尿病患者一級(jí)預(yù)防用藥

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）建議使用低劑量阿司匹林（75-162毫克/天）作為有心血管疾病危險(xiǎn)的1型或2型糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防措施，這類(lèi)患者包括年齡＞40歲和還有其他危險(xiǎn)因素（心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄颍Ｈ欢?，不應(yīng)建議年齡＜21歲的患者接受阿司匹林治療，因?yàn)檫@可能會(huì)增加瑞氏綜合征（Reye's syndrome）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于沒(méi)有做過(guò)相關(guān)研究，阿司匹林在＜30歲的糖尿病患者中的作用仍不清楚。（ADA2010年的糖尿病診療指南對(duì)阿司匹林的使用做了新的修訂，可參見(jiàn)本期專(zhuān)家共識(shí)?！幷咦ⅲ?/p>

幾個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估糖尿病患者服用阿司匹林的療效。多數(shù)研究顯示了糖尿病患者服用阿司匹林的益處。然而，這些結(jié)果均基于事后分析，因?yàn)檫@些試驗(yàn)不是專(zhuān)為糖尿病患者設(shè)計(jì)的分析。此外，得到的結(jié)果是根據(jù)少量的樣本量，這也許可以解釋為什么阿司匹林并不總是顯示在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防中是有益的。

日本阿司匹林對(duì)糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化一級(jí)預(yù)防（JPAD）試驗(yàn)是第一個(gè)前瞻性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，以評(píng)估在日本有心血管事件的2型糖尿病患者使用阿司匹林（81毫克或100毫克）作為一級(jí)預(yù)防的效果。這些患者有 2,539人年齡在30-85歲。平均隨訪4.37年后，使用阿司匹林組和非阿司匹林治療組之間有20%的主要終點(diǎn)差異（分別為5.4%與6.7%），但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16）?；颊咧心挲g＞65歲（n= 1,363）的人中，阿司匹林使主要終點(diǎn)危險(xiǎn)降低了32%（6.3%與9.2%，P=0.047）。此外，對(duì)接受阿司匹林治療的患者來(lái)說(shuō)，致死性冠狀動(dòng)脈和腦血管事件（次要終點(diǎn)）的發(fā)生率顯著降低了90%（0.08%與0.8%，P=0.0037），但在非致死性冠狀動(dòng)脈和腦血管事件上沒(méi)有差異。阿司匹林耐受性良好，復(fù)合的出血性卒中和嚴(yán)重消化道出血沒(méi)有大幅增加。這項(xiàng)試驗(yàn)的局限性，包括對(duì)阿司匹林使用開(kāi)放標(biāo)簽和事件發(fā)生率低。因此，該研究在阿司匹林對(duì)主要終點(diǎn)的顯著影響上顯得證據(jù)不足。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)于在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防中現(xiàn)行推薦指南對(duì)阿司匹林使用的有效性提出質(zhì)疑。但是，也有其他正在進(jìn)行的試驗(yàn)，這將為在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防中使用阿司匹林是否適當(dāng)提供進(jìn)一步的見(jiàn)解。這些試驗(yàn)包括糖尿病中心血管事件研究（ASCEND）和聯(lián)合使用阿司匹林和辛伐他汀預(yù)防糖尿病心血管事件試驗(yàn)（ACCEPT-D）。

最近，預(yù)防動(dòng)脈疾病和糖尿病進(jìn)展（POPADAD）試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)報(bào)告。在這次試驗(yàn)中，患者（n = 1,276）有1型或2型糖尿病、年齡＞40 歲、踝肱壓力指數(shù)≤0.99，但沒(méi)有心血管疾病癥狀，被隨機(jī)分配到阿司匹林（100毫克）組和抗氧化劑組，采用雙盲、2 × 2析因設(shè)計(jì)、安慰劑對(duì)照的方式。這項(xiàng)試驗(yàn)未能顯示出阿司匹林或抗氧化劑在一級(jí)預(yù)防心血管疾病的任何益處?；颊呖?cè)藬?shù)少和事件發(fā)生率低對(duì)該研究的結(jié)果起了一定作用。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)中的患者無(wú)臨床癥狀，但因?yàn)榛颊呔哂幸欢ǔ潭鹊闹車(chē)鷦?dòng)脈疾?。≒AD），所以這不應(yīng)該被認(rèn)為是一級(jí)預(yù)防研究。

阿司匹林作為糖尿病患者二級(jí)預(yù)防用藥

ADA建議所有糖尿病患者使用低劑量阿司匹林（75-162毫克/天），作為腦血管和心血管事件二級(jí)預(yù)防。這一立場(chǎng)是由抗血栓試驗(yàn)協(xié)作組（ATC）對(duì)主要的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)進(jìn)行的兩個(gè)大型薈萃分析結(jié)果支持的，這表明口服抗血小板藥物（主要是阿司匹林）對(duì)于那些有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患者（包括患有糖尿?。┯斜Ｗo(hù)作用。該薈萃分析包括287項(xiàng)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，涉及212,000例有急性或既往血管疾病或其他增加血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的狀況的高危病人。阿司匹林75-325毫克/天是最常用的抗血小板藥物。在主要的高風(fēng)險(xiǎn)群體（急性心肌梗死、既往有心肌梗死病史、既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、急性腦卒中以及任何其他相關(guān)的血管疾病史），抗血小板治療減少了23%血管事件的發(fā)生率。值得注意的是，低劑量阿司匹林（75-150毫克/日）同每天服用較高劑量效果相同。此外，出血并發(fā)癥在使用較低劑量時(shí)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。在ATC研究中的超過(guò)4,500例糖尿病患者中，血管事件發(fā)生率由對(duì)照組的23.5%減少到抗血小板治療組的19.3%（P＜0.01）；在大約42,000例非糖尿病患者中，血管事件發(fā)生率由對(duì)照組的17.2%降至抗血小板治療組的13.7%（P＜0.00001）。雖然糖尿病患者血管事件的總發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，抗血小板治療對(duì)糖尿病和非糖尿病患者的益處是一致的（每1000例糖尿病患者有42次血管事件被阻止，每1000例非糖尿病患者有35例血管事件被阻止）。

P2Y12受體拮抗劑

氯吡格雷是目前首選的噻吩吡啶類(lèi)藥物，因?yàn)樗幸粋€(gè)比噻氯匹定更為有利的安全范圍。在氯吡格雷vs阿司匹林對(duì)有缺血性事件高?；颊叩挠绊懀–APRIE）試驗(yàn)中，就氯吡格雷（75毫克/天）與阿司匹林（325毫克/天）對(duì)有近期心肌梗死、缺血性卒中或明確PAD病史患者的二級(jí)預(yù)防作用進(jìn)行了大樣本（n= 19,185）研究。氯吡格雷組的一級(jí)終點(diǎn)年發(fā)病率（血管性死亡、心肌梗死或缺血性卒中聯(lián)合發(fā)病率）是5.32%，較之阿司匹林的5.83%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少8.7%（P= 0.043），這有利于氯吡格雷。Bhatt等回顧性分析了CAPRIE中糖尿病亞組的結(jié)果，該亞組占了研究總樣本量的20%。被隨機(jī)分入氯吡格雷組和阿司匹林組的患者復(fù)合一級(jí)血管終點(diǎn)發(fā)生率分別為15.6%和17.7%（P＝0.042）。每治療1,000例糖尿病患者，這種差異可多預(yù)防21個(gè)血管事件，而在胰島素治療的患者中，這種差異可以多預(yù)防38個(gè)血管事件。值得注意的是，在非糖尿病患者中，氯吡格雷（11.8%）與阿司匹林（12.7%）在復(fù)合一級(jí)血管終點(diǎn)發(fā)生率的減少上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADA目前建議使用氯吡格雷治療極高危糖尿病患者或作為對(duì)阿司匹林不耐受的患者的一種替代療法。

氯吡格雷預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛復(fù)發(fā)事件（CURE）研究評(píng)估了氯吡格雷加阿司匹林與單用阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者（n = 12,562）的結(jié)果。除了接受標(biāo)準(zhǔn)的阿司匹林治療（75-325毫克/天，最長(zhǎng)1年），患者被隨機(jī)分為接受氯吡格雷（負(fù)荷劑量300毫克、維持劑量75毫克/天）或安慰劑組。分配給雙重抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷治療）的病人在首發(fā)一級(jí)終點(diǎn)（血管性死亡、心肌梗死或卒中）上相比單獨(dú)使用阿司匹林治療的病人減少了20%（分別為9.3%與11.4 %，P＜0.001），具有顯著性。雖然雙重抗血小板治療增強(qiáng)了對(duì)血小板的抑制程度從而減少了缺血性事件，但這伴隨了更高的嚴(yán)重出血發(fā)生率（3.7%與2.7%，P = 0.001）。然而，在威脅生命的出血事件發(fā)生率上沒(méi)有顯著差異（2.2%與1.8%，P= 0.13）。在CURE的研究中，有2,840例糖尿病患者使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療時(shí)較之單用阿司匹林治療（分別為14.2%與16.7%）使首發(fā)一級(jí)終點(diǎn)大約減少了17%。但是，盡管阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療對(duì)糖尿病亞組有益（在整體研究樣本中也一樣），但CI 0.70-1.02表明這只達(dá)到了臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重要的是要注意，盡管聯(lián)用氯吡格雷以進(jìn)行更強(qiáng)化的抗血小板治療，但糖尿病亞組的事件發(fā)生率比非糖尿病亞組高的多。事實(shí)上，糖尿病亞組的主要復(fù)合心血管終點(diǎn)幾乎比非糖尿病亞組高出一倍（分別為14.2%與7.9%）。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了糖尿病患者有必要進(jìn)行更個(gè)體化的抗血小板治療方案，其中包括使用更強(qiáng)效的藥物或聯(lián)合其他抗血小板藥物。

目前的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI治療指南建議，不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300毫克、維持劑量75毫克/天）。最近，在ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者中使用氯吡格雷已獲美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)可，并得到目前的ACC/AHA關(guān)于STEMI患者治療指南的支持。對(duì)于急性冠脈綜合征（ACS）患者，指南指出，無(wú)論采用何種治療策略（侵入性或無(wú)創(chuàng)）都應(yīng)該使用氯吡格雷，理想治療是持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年。需要強(qiáng)調(diào)的是氯吡格雷輔助治療的依從性很重要，因?yàn)橥Ｋ幒笏劳雎屎托募」Ｋ腊l(fā)生率會(huì)反跳性增加。這種現(xiàn)象在糖尿病患者中尤其明顯，這可能是由于這些患者停用氯吡格雷后血小板反應(yīng)會(huì)更加顯著地增強(qiáng)。

與雙重抗血小板治療對(duì)ACS患者（包括那些接受PCI者）的明顯益處相反，氯吡格雷用于高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)和缺血的穩(wěn)定、管理和避免（CHARISMA）試驗(yàn)表明，高風(fēng)險(xiǎn)但非急性患者（n=15,603）伴有心血管疾病臨床證據(jù)（n=12,153）或伴多種心血管危險(xiǎn)因素（n=3,284），阿司匹林加氯吡格雷治療與單用阿司匹林相比，在減少心血管死亡、心肌梗死或卒中（6.8與7.3%，P值= 0.22）發(fā)生率上并無(wú)顯著有效性。雖然在一個(gè)對(duì)既往有心肌梗死、缺血性卒中或有癥狀的PAD（“CAPRIE樣”人群）的較高風(fēng)險(xiǎn)組（n = 9,478）進(jìn)行的亞組分析顯示雙重抗血小板治療使相對(duì)危險(xiǎn)下降17%（P =0.01），但是 在一個(gè)較低風(fēng)險(xiǎn)組中發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果，這些患者基于存在會(huì)增加死亡率的多種心血管危險(xiǎn)因素而被納入該研究。重要的是，被納入后一項(xiàng)亞組分析的患者有很多人患有糖尿病，因?yàn)樘悄虿≡\斷被作為了一個(gè)重要的納入標(biāo)準(zhǔn)。因此，阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療不應(yīng)提倡用作糖尿病個(gè)體的一級(jí)預(yù)防。

GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

很多研究已經(jīng)比較了各種GP Ⅱb/Ⅲa阻滯劑。目前，三種不同的GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑（阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班）已被批準(zhǔn)用于臨床。在6項(xiàng)對(duì)ACS患者的靜脈內(nèi)GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑的薈萃分析試驗(yàn)中，22%的人患有糖尿?。╪=6,458），GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑使糖尿病患者的30天死亡率從6.2%大幅減少到4.6%（P=0.007）。在這些試驗(yàn)中的超過(guò)22,000例非糖尿病患者中，GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑并未改善存活率。GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑對(duì)1,279 例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的糖尿病個(gè)體住院期間表現(xiàn)出來(lái)的作用甚至更大。在這些個(gè)體中，GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑使30天死亡率從4%減少至1.2%（P =0.002）。值得注意的是，這些試驗(yàn)是在一個(gè)有限度使用氯吡格雷時(shí)期進(jìn)行的，這挑戰(zhàn)了糖尿病患者對(duì)GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的需求。事實(shí)上，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)和抗血栓形成藥物：阿昔單抗是糖尿病患者消除已提高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的很好方法嗎？(ISAR-SWEET)試驗(yàn)顯示，對(duì)于術(shù)前至少2小時(shí)接受600毫克負(fù)荷劑量氯吡格雷預(yù)處理后進(jìn)行PCI的糖尿病患者（n= 701），阿昔單抗對(duì)1年死亡和心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有任何影響。但是，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)和抗血栓形成藥物：冠心病治療的早期快速行動(dòng)2（ISARREACT 2）試驗(yàn)清楚地表明，對(duì)使用氯吡格雷600毫克預(yù)處理后行PCI的NSTEMI ACS患者（針對(duì)肌鈣蛋白水平升高者而不針對(duì)有心電圖改變者），阿昔單抗可以安全地減少不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所有亞組都被觀察到了益處，其中包括糖尿病患者。總體而言，與現(xiàn)行指南相一致，這些結(jié)果繼續(xù)支持GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑用于ACS患者，尤其是糖尿病患者。

出血率增加成為GP Ⅱb/Ⅲa藥物的主要限制因素。有越來(lái)越多的證據(jù)表明，出血對(duì)預(yù)后有重要影響，包括長(zhǎng)期死亡率。與GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑相比，比伐盧定（直接凝血酶抑制劑）已經(jīng)表現(xiàn)出可對(duì)ACS患者缺血事件提供類(lèi)似的保護(hù)，而且嚴(yán)重出血更少，其結(jié)果就是帶來(lái)凈不良臨床預(yù)后（net adverse clinical outcomes）顯著減少。這些發(fā)現(xiàn)在最近的一項(xiàng)對(duì)ACUITY試 驗(yàn)（Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy）中的糖尿病個(gè)體（n=3,852）進(jìn)行的亞組分析中得到了證實(shí)。特別是，與GP Ⅱb/Ⅲa加肝素相比，比伐盧定單一療法有類(lèi)似的復(fù)合缺血發(fā)生率（分別為7.9%和8.9%,P=0.39）和更少的嚴(yán)重出血（分別為3.7%與7.1%,P＜0.001），進(jìn)而產(chǎn)生了更少的凈不良臨床預(yù)后（10.9%與13.8%，P=0.02）。

現(xiàn)有抗血小板藥物的局限性

阿司匹林和氯吡格雷是穩(wěn)定或不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病患者（也包括糖尿病患者）缺血性事件二級(jí)預(yù)防的基石。然而，盡管使用了這些抗血小板藥物，相當(dāng)多的病人繼續(xù)經(jīng)歷反復(fù)發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化事件。這些發(fā)現(xiàn)已導(dǎo)致在最近幾年中的抗血小板藥物抵抗概念的發(fā)展。術(shù)語(yǔ)“抵抗”來(lái)自于實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)，一個(gè)抗血小板藥物未能充分阻斷其血小板上的特定靶位。因此，如果抗血小板藥物療效并沒(méi)有在患者身上進(jìn)行測(cè)試，血栓形成事件就不能歸咎于抵抗。對(duì)于阿司匹林，抵抗涉及對(duì)COX- 1介導(dǎo)的血栓素A2途徑抑制的不足或缺乏，而對(duì)氯吡格雷，抵抗涉及P2Y12受體信號(hào)?？寡“逅幬锏牡挚梗粦?yīng)與治療失敗混淆，后者定義為雖經(jīng)治療仍再次發(fā)生缺血性事件。事實(shí)上，抗血小板藥物抵抗會(huì)導(dǎo)致治療失敗，但并非所有治療失敗都能歸咎于抗血小板藥物抵抗。這符合動(dòng)脈粥樣硬化的多因素特性，即存在多種機(jī)制可能導(dǎo)致事件的復(fù)發(fā)。

阿司匹林抵抗

很多研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗與長(zhǎng)期不良臨床預(yù)后有關(guān)，不僅是在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，而且在缺血性卒中或周?chē)鷦?dòng)脈疾病患者中。阿司匹林抵抗的發(fā)病率在不同文獻(xiàn)中的差別很大（在一些研究報(bào)告有0%的患者而另一些研究中則＞50%），不同的結(jié)果可以歸因于對(duì)抵抗的定義、使用不同的化驗(yàn)類(lèi)型、阿司匹林的劑量以及研究患者的人數(shù)。許多研究所使用的化驗(yàn)方法并非COX–1特異性的（例如，PFT- 100還使用除花生四烯酸外的激動(dòng)劑進(jìn)行透光集合度測(cè)定），以及所取得的結(jié)果可能是反映多種血小板信號(hào)途徑的。這些測(cè)試通常導(dǎo)致阿司匹林抵抗較高的發(fā)病率，尤其是糖尿病患者。然而，有越來(lái)越多的證據(jù)顯示，當(dāng)采用專(zhuān)門(mén)評(píng)估COX-1活性的檢驗(yàn)時(shí)，阿司匹林抵抗非常少見(jiàn)（＜5%的患者）。雖然不同的化驗(yàn)測(cè)試阿司匹林敏感性的相關(guān)性（對(duì)COX-1特異性和非特異性抑制）仍然需要更好的定義，采用各種實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)方法的薈萃分析支持阿司匹林效力不足對(duì)預(yù)后不良的影響。但是，沒(méi)有發(fā)表過(guò)專(zhuān)為評(píng)估糖尿病患者阿司匹林抵抗的生化影響的研究。

在使用COX-1 特異性化驗(yàn)時(shí)，阿司匹林抵抗最主要的原因是病人依從性差。藥物的相互作用，如布洛芬（可干擾阿司匹林所誘導(dǎo)的COX-1乙?；?，也可能是造成阿司匹林效力不足或缺乏的原因。后者還對(duì)盡管使用阿司匹林缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然增加負(fù)有責(zé)任。此外，阿司匹林效力不足的總體發(fā)病率可能會(huì)受調(diào)查患者人數(shù)的影響。糖尿病患者的突出特點(diǎn)是血小板高反應(yīng)性。雖然當(dāng)采用COX-1特異性評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)估時(shí)阿司匹林可能會(huì)導(dǎo)致COX-1的完全抑制，但由于其他信號(hào)途徑的上調(diào)，這些患者的高殘余血小板反應(yīng)性（high residual platelet reactivity）仍然存在。當(dāng)使用非COX-1特異的分析方法時(shí)，這變得更為明顯，糖尿病患者使用這些測(cè)試更可能出現(xiàn)抵抗。

只有有限的一些研究調(diào)查了糖尿病患者固有的阿司匹林抵抗的潛在機(jī)制。糖尿病患者的特點(diǎn)是血小板反應(yīng)性增加，血栓凝結(jié)因子（prothrombotic clotting factors）的水平和活性增加，這也許可以解釋他們的傾向——易產(chǎn)生阿司匹林效力不足。高血糖可能會(huì)被認(rèn)為是阿司匹林效力不足的糖尿病特異性機(jī)制。事實(shí)上，糖基化和乙?；g的相互作用已被多次證明。此外，血小板和凝血因子蛋白糖基化的增加可能會(huì)干擾乙酰化過(guò)程，從而引起阿司匹林對(duì)糖尿病患者的抗血小板作用不足。但是，我們?nèi)匀晃茨艽_定改善血糖控制是否能提高阿司匹林的功效，或增加阿司匹林劑量在血糖控制差的患者中是否是有益的。

氯吡格雷抵抗

氯吡格雷是一種特異性的不可逆的血小板P2Y12ADP受體拮抗劑，因此，與阿司匹林相比，氯吡格雷用一個(gè)完全不同的方式抑制血小板的活化。與阿司匹林相同的是，文獻(xiàn)報(bào)道的氯吡格雷抵抗的發(fā)病率差異也很大，這種差異與所使用的定義、化驗(yàn)的類(lèi)型、氯吡格雷的使用劑量和患者總數(shù)等因素有關(guān)。盡管如此，血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的個(gè)體差異是一個(gè)已廣為接受的概念?；?、細(xì)胞和臨床的原因都能帶來(lái)氯吡格雷反應(yīng)性的不足。糖尿病的存在可能會(huì)通過(guò)各種機(jī)制對(duì)氯吡格雷效力不足的產(chǎn)生起作用（見(jiàn)表1）。較之非糖尿病患者，氯吡格雷無(wú)反應(yīng)（Clopidogrel nonresponsiveness）在糖尿病患者中更為普遍，在需要胰島素治療者中的發(fā)生率最高（圖2）。這些發(fā)現(xiàn)也許可以解釋為什么糖尿病患者，尤其是在他們的疾病的最終階段（如需要胰島素治療的糖尿?。?，會(huì)持續(xù)反復(fù)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性事件，其中包括支架內(nèi)血栓形成。專(zhuān)門(mén)在接受阿司匹林和氯吡格雷治療的2型糖尿病患者中進(jìn)行的血小板功能分析顯示，盡管與非糖尿病患者相比這些患者的血小板反應(yīng)性程度更高，但仍然有一個(gè)明顯的反應(yīng)范圍。重要的是，在這個(gè)完全由糖尿病患者組成的隊(duì)列中，血小板活性高的患者發(fā)生長(zhǎng)期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)超出3倍（圖3）。這些患者的特點(diǎn)是其血小板處于整體功能失調(diào)狀態(tài)，因?yàn)樵谑褂眉?dòng)劑測(cè)試多個(gè)信號(hào)通路時(shí)血小板表現(xiàn)出高反應(yīng)性。

表1 氯吡格雷反應(yīng)差異的機(jī)制

許多機(jī)制對(duì)氯吡格雷對(duì)糖尿病患者（特別是2型糖尿病患者）效力不足負(fù)有責(zé)任。人體血小板是胰島素的靶細(xì)胞，其與位于血小板表面的受體

相互作用，導(dǎo)致G1活性喪失。這導(dǎo)致cAMP的抑制，P2Y12信號(hào)的抑制和血小板反應(yīng)性的降低。然而，2型糖尿病患者的血小板也受到這類(lèi)患者特征性的胰島素抵抗（會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性降低）的影響。結(jié)果導(dǎo)致P2Y12通路上調(diào)和血小板反應(yīng)性增加。與糖尿病患者氯吡格雷無(wú)反應(yīng)相關(guān)的其他機(jī)制包括ADP暴露增加、胞漿鈣水平增加、血小板更新率增加。

圖2 在非糖尿病患者（NDM）（n=65）、非胰島素治療的糖尿病患者（NITDM）（n=133）、胰島素治療糖尿病患者（ITDM）（n=68）中ADP（20μmol/ L）刺激后的血小板聚集情況。

圖3 伴有或不伴有高血小板反應(yīng)性糖尿病患者（n=173）累積無(wú)心血管事件率。

未來(lái)方向

當(dāng)前現(xiàn)有的用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化事件的抗血小板藥物存在局限性，這些局限性在糖尿病患者間表現(xiàn)得更大，這就需要更特異的抗血小板治療方法，特別是用于糖尿病患者。已提出三種策略來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，其中包括調(diào)整劑量、加用其他抗血小板藥物以及使用更新的藥物。

抗血小板藥物劑量的調(diào)整

增加現(xiàn)有的抗血小板藥物劑量的基礎(chǔ)理論是，這種策略可能會(huì)潛在地增加藥物的生物利用度，因此，增強(qiáng)對(duì)血小板的抑制。在臨床實(shí)踐中廣泛使用不同劑量的阿司匹林（75-325毫克/每日）。雖然沒(méi)有隨機(jī)研究評(píng)估哪些劑量最有效，ATC清楚地表明，高劑量阿司匹林并不與好的臨床結(jié)果有關(guān)。相反，阿司匹林劑量與更高的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，主要是胃腸道出血。盡管研究顯示，阿司匹林劑量可能對(duì)它的獨(dú)立于COX-1的作用有影響，其意義仍未知，這一劑量并不影響COX-1的阻滯程度，只需低劑量阿司匹林就能完全抑制COX-1。鑒于糖尿病患者的血小板有更新率增加的特點(diǎn)，有人主張每天多次用藥而不是增加每日一次的藥量可能會(huì)對(duì)這些病人更加有益。事實(shí)上，阿司匹林有一個(gè)非常短的半衰期，因此不能達(dá)到對(duì)新生成血小板的阻滯。不過(guò)，阿司匹林每日一次與每日多次用藥在功能及臨床上的影響仍未知。

幾項(xiàng)研究關(guān)注于如何通過(guò)增加劑量克服氯吡格雷無(wú)反應(yīng)。優(yōu)化糖尿病抗血小板治療（OPTIMUS）研究選擇性檢查了高血小板反應(yīng)性的2型糖尿病患者長(zhǎng)期服用氯吡格雷的情況。使用150毫克氯吡格雷的維持量對(duì)血小板抑制作用大于使用75毫克劑量導(dǎo)致的血小板抑制。最近的研究結(jié)果表明，對(duì)糖尿病患者使用高劑量的氯吡格雷達(dá)到加強(qiáng)P2Y12抑制的同時(shí)，也可實(shí)現(xiàn)降低凝血酶生成。然而，在這項(xiàng)研究中，盡管采用這種方法，相當(dāng)多的患者仍高于后處理血小板反應(yīng)性的治療閾值。盡管缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)充分評(píng)估高劑量氯吡格雷的安全性和療效，PCI指南對(duì)高氯吡格雷負(fù)荷劑量（600毫克）提供了一個(gè)I類(lèi)建議（證據(jù)水平C）。150毫克的維持劑量提供了C級(jí)證據(jù)Ⅱb級(jí)推薦。正在進(jìn)行的氯吡格雷最佳負(fù)荷劑量使用以減少反復(fù)發(fā)生的EveNTs/最優(yōu)抗血小板干預(yù)（CURRENT/OASIS7）試驗(yàn)將評(píng)估是否高的氯吡格雷負(fù)荷量和維持量可以比接受PCI的ACS患者使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量有較好的臨床結(jié)果。此外，所有病人將隨機(jī)接受服用低（75-100毫克）或高（300-325毫克）劑量的阿司匹林。

使用輔助抗血小板藥物

在以上治療上使用輔助抗血小板治療，目前用于二級(jí)預(yù)防缺血事件可能是實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)對(duì)糖尿病患者血小板抑制的方法。然而，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的選擇有限。GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑的使用僅限于治療急性期。這些藥物已被證明對(duì)接受PCI的ACS患者是特別有益的，特別是糖尿病患者。然而，在當(dāng)今大劑量使用氯吡格雷的時(shí)代，GPⅡb/Ⅲa抑制劑沒(méi)有顯示出任何在非ACS背景中使用的臨床益處，包括糖尿病患者。但是，最近有跡象顯示，GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑可能有利于非 ACS環(huán)境接受非急診PCI與阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者。然而，一個(gè)使用替羅非班調(diào)節(jié)治療有抗阿司匹林和/或抗氯吡格雷患者的亞組分析（3T/2R）的研究未能顯示出這一方法在糖尿病患者中的任何顯著差異。提高糖尿病患者血小板抑制的另一種方法是加用西洛他唑（一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑）（圖1）。一些研究顯示了阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三聯(lián)抗血小板治療的好處，特別是裸金屬支架以及藥物洗脫支架治療的糖尿病患者。OPTIMNS-2的研究顯示，這些發(fā)現(xiàn)可能是聯(lián)用西洛他唑使糖尿病患者取得更大程度的血小板抑制所致。這項(xiàng)研究表明，西洛他唑可增加血小板內(nèi)cAMP水平，提高血管擴(kuò)張刺激磷蛋白（VASP）的磷酸化作用，從而增加P2Y12的抑制作用。然而，西洛他唑治療的主要缺點(diǎn)是它的副作用高發(fā)生率（如偏頭痛、心悸、腸胃不適），常常導(dǎo)致停藥。

利用新的藥物

假設(shè)未來(lái)的抗血小板藥物療法能夠根據(jù)個(gè)體化需要來(lái)使用，能夠有效和安全地抑制血小板活化和聚集過(guò)程的新型抗血小板藥物的開(kāi)發(fā)似乎是一個(gè)最有前途的策略。這意味著藥物可以針對(duì)特定患者人群（如糖尿病）的異常通路來(lái)使用。因此，有人建議吡考他胺作為阿司匹林的一種替代治療。事實(shí)上，吡考他胺既抑制血栓素A2合酶又抑制血栓素A2受體，因此，能夠阻止通過(guò)環(huán)氧合酶1逃避機(jī)制（escape mechanism）產(chǎn)生的血栓素A2的效應(yīng)，而這是導(dǎo)致糖尿病患者阿司匹林效力不足的一條路徑（圖1）。在糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的藥物評(píng)價(jià)（DAVID）研究中，1,209名40-75歲患有2型糖尿病和PAD的成年人隨機(jī)接受吡考他胺（600毫克 2次/日）或阿司匹林（320毫克 1次/日）為期24個(gè)月。服用吡考他胺的患者在2年累計(jì)總死亡率（3.0%）明顯低于那些服用阿司匹林的患者（5.5%），吡考他胺與阿司匹林的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.55（95%CI 0.31-0.98）。然而，盡管死亡率和發(fā)病率的復(fù)合終點(diǎn)在吡考他胺組的發(fā)生率略低，但這種差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他血栓素抑制劑，如雷馬曲班，ridogrel和S18886，目前還處于臨床研究中，它們可能是未來(lái)治療的選擇（圖1）。

有幾個(gè)P2Y12受體拮抗劑處于后期臨床研究。這些藥物包括普拉格雷，ticagrelor（AZD6140），坎格雷諾和 elinogrel（PRT128）（圖 1）。普拉格雷和ticagrelor是口服的，cangrelor是靜脈使用的，elinogrel可以通過(guò)兩個(gè)途徑進(jìn)行給藥。普拉格雷是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的藥物，而ticagrelor，cangrelor和elinogrel是可逆的。所有這些藥物效力更強(qiáng)，較之氯吡格雷，反應(yīng)變化性更小。這些藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)概況及臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)超出了本文的范圍，其他地方有詳細(xì)的描述。普拉格雷來(lái)自大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)鼓勵(lì)人心。普拉格雷是第三代噻吩吡啶，像氯吡格雷，選擇性和不可逆地阻滯ADP P2Y12受體。然而，普拉格雷有一個(gè)更有利的藥動(dòng)學(xué)特征，與氯吡格雷相比，它能更有效地轉(zhuǎn)變成其活性代謝產(chǎn)物，眾多的藥效學(xué)研究表明，與大劑量和維持量氯吡格雷相比，普拉格雷對(duì)血小板的抑制作用更快、更有效且可預(yù)見(jiàn)。這些更有利的藥理學(xué)特性的臨床意義在心肌梗死用普拉格雷—溶栓治療以評(píng)估通過(guò)優(yōu)化抑制血小板治療效果的改進(jìn)（TRITON-TIMI 38）試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)價(jià)，比較氯吡格雷與普拉格雷對(duì)接受PCI的中度到高度風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者（n=13,608）的作用。經(jīng)過(guò)平均14.5個(gè)月時(shí)間，主要終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）在兩組患者的發(fā)生率為氯吡格雷組12.1%與普拉格雷組9.9%（HR 0.81;P＜0.001）。然而，普拉格雷組觀察到嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，普拉格雷組為2.4%而氯吡格雷組為1.8%（HR 1.32;P=0.03）。盡管出血風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)先確定的凈臨床效益分析（包括療效和出血終點(diǎn)）仍然青睞普拉格雷，分別為（普拉格雷組12.2%，氯吡格雷組13.9%，HR 0.87，P=0.004）。值得注意的是，從普拉格雷治療中收益最多的患者大多是糖尿病患者。3,146名受試者先前存在糖尿病，其中776人在接受胰島素治療。與非糖尿病患者相比，普拉格雷使糖尿病患者的主要終點(diǎn)顯著減少（分別為12.2%與17.0%，HR 0.70，P＜0.001）。在胰島素治療的糖尿病患者中（14.3%與22.2%; HR 0.63，P=0.009）和非胰島素治療的糖尿病患者中（11.5% 與 15.3%; HR 0.74，P=0.009）都觀察到普拉格雷的益處（圖4）。在糖尿病患者中普拉格雷使心肌梗死減少了40%（8.2%與13.2%;HR 0.60，P＜0.001）。糖尿病患者接受氯吡格雷或普拉格雷治療的TIMI嚴(yán)重出血率類(lèi)似（2.6%與2.5%，HR 1.06，P = 0.81）。相比非糖尿病患者（11.5%與12.3%; HR 0.92，P=0.16），普拉格雷的凈臨床益處在糖尿病患者中更大（14.6%與19.2%;HR 0.74，P＜0.001）。OPTIMUS-3試驗(yàn)?zāi)壳罢谠u(píng)估普拉格雷和氯吡格雷的藥效學(xué)差異，特別是對(duì)2型糖尿病患者而言，普拉格雷（負(fù)荷劑量60毫克和維持劑量10毫克）和氯吡格雷（負(fù)荷劑量600毫克和維持劑量150毫克）。這項(xiàng)研究將對(duì)氯吡格雷在TRITON-TIMI 38研究中取得的臨床益處（特別是在糖尿病患者中）的機(jī)制給出解釋。

圖4

最后，抑制除了COX-1和P2Y12以外的其他靶點(diǎn)的抗血小板藥物目前正在臨床開(kāi)發(fā)中。這些藥物可以克服糖尿病患者中導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增強(qiáng)的多種刺激。凝血酶是最有效的血小板刺激物，糖尿病患者凝血酶生成是顯著的。幾個(gè)可阻斷蛋白酶激活受體（PAR）-1亞型的凝血酶受體拮抗劑（E5555，SCH 530348）目前已進(jìn)入臨床研究（圖1）。重要的是要強(qiáng)調(diào)，血栓形成過(guò)程不是只有血小板參與也有血漿因素的參與。因此，更好地理解在高?；颊咧校ㄌ悄虿』颊?，這些血漿成分是如何促成嚴(yán)重后果的，這是確定個(gè)體化治療策略的關(guān)鍵。事實(shí)上，大量的人員專(zhuān)門(mén)針對(duì)血栓形成過(guò)程中涉及的不同血漿組分進(jìn)行研究，將為這一領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展發(fā)揮作用。

結(jié)論

糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生危險(xiǎn)的增加部分歸因于血小板功能障礙，這是這類(lèi)患者的特點(diǎn)。特別是，糖尿病患者血小板反應(yīng)性增加使得我們有必要使用血小板抑制治療，以減少缺血的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前認(rèn)可的抗血小板治療策略在改善預(yù)后方面被證明有用，糖尿病患者仍然比非糖尿病患者有更高的不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究提示，抗血小板藥物效力降低（包括對(duì)目前常用口服抗血小板藥物的抵抗）在其中起一定作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了糖尿病患者需要個(gè)體化的抗血小板治療方案。目前正在臨床開(kāi)發(fā)的更強(qiáng)效的新型抗血小板藥物將有助于實(shí)現(xiàn)這些治療目標(biāo)。