陳 娟 徐 力 楊興華 方明治 南京市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(南京 210001)

中醫(yī)作為治療惡性腫瘤的重要手段,其對(duì)腫瘤有獨(dú)特的認(rèn)識(shí)和治療方法。南京中醫(yī)藥大學(xué)徐力教授在多年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)大腸癌術(shù)后患者多以氣血虧虛為主,而創(chuàng)健脾益氣養(yǎng)血方,聯(lián)合 FOLFOX4方案化療對(duì) Duke’s B期、Duke’s C期術(shù)后患者及 Duke’s D期姑息術(shù)后患者進(jìn)行治療,此方案耐受性好,安全性高,可為大多數(shù)病人接受,取得了較好的臨床療效。我們觀(guān)察了其對(duì)大腸癌術(shù)后患者免疫功能、生活質(zhì)量的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 2008年 5月～2009年 1月 Duke’s B期、Duke’s C期術(shù)后患者及 Duke’s D期姑息術(shù)后患者 40例,中醫(yī)辨證屬氣血虧虛證。其中男性 32例,女性 8例;平均年齡為 59.2歲;結(jié)腸癌 12例,直腸癌 27例,盲腸癌 1例,乳頭狀癌 5例,管狀癌 29例,粘液腺癌 5例 ,其他病理類(lèi)型 1例;Duke’s B期 15例 ,Duke’s C期 24例,Duke’s D期 1例;初治者 31例,復(fù)治者9例。按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組,對(duì)照組及治療組各20例。兩組患者在性別、年齡、體重、原發(fā)腫瘤部位、病理類(lèi)型及分期、初復(fù)治、KPS評(píng)分情況方面經(jīng) T檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn),P＞0.05,兩組病人無(wú)顯著差異,具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn) 大腸癌臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn):參照中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范及美國(guó)抗癌聯(lián)合會(huì)(AJCC,2003)的大腸癌 TMN分期判定。氣血虧虛證:(參照“十五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》擬定)主證:面色蒼白或萎黃、神疲乏力、氣短聲低;次證:頭暈、心悸、納差、自汗;舌脈:舌淡或舌體胖大、苔薄白或苔少而潤(rùn)滑、脈細(xì)弱無(wú)力。判定標(biāo)準(zhǔn):主證 3個(gè)或主證 2個(gè)加舌象;或主證 1個(gè),次證 2個(gè)加舌象。

治療方法 對(duì)照組:FOLFOX4方案:奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字 H2000337)85mg/m2加入 5%葡萄糖注射液 500mL靜脈滴注 2h,第 1d;亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391)200mg/m2加入生理鹽水 500mL靜脈滴注 2h,第 1、2d;5-氟尿嘧啶 (國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020593)400mg/m2,靜脈推注后續(xù)以 600mg/m2加入 5%葡萄糖注射液 500mL持續(xù)靜脈點(diǎn)滴 22h,第 1、2d;每 2周重復(fù) 1次為 1周期,4周期后評(píng)定療效。

治療組:化療方案同對(duì)照組?；熼g期以健脾益氣養(yǎng)血方中藥治療。組方:黨參 30g,白術(shù)、熟地、當(dāng)歸、白芍、雞血藤、半夏、陳皮、雞內(nèi)金、黃精各 10g,生薏仁、淮山藥、豬茯苓各 15g,山萸肉、仙鶴草、白花蛇舌草各30g,生甘草 3g。 1d1劑,煎取 300mL,分 2次服用,連服 8周。

療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效 治療前后檢測(cè)患者血清CEA、CA199水平及中醫(yī)證候療效。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,根據(jù)大腸癌的臨床常見(jiàn)癥狀(腹脹痛、腹瀉、便秘、納差、乏力、消瘦、惡心嘔吐)分為 0級(jí)、I級(jí) (輕度 )、 II級(jí) (中度 )、Ⅲ 級(jí) (重度 ),分別記為 0、 1、2、3分,治療前后進(jìn)行累積對(duì)比,按積分比法評(píng)價(jià)療效。積分比=(治療前總積分—治療后總積分)/治療前總積分×100%。顯效:70%≤積分比 ＜100%;有效30%≤積分比 ＜70%;無(wú)效:積分比≤30%。

生活質(zhì)量 以 Karnofsky患者健康狀況評(píng)分表為標(biāo)準(zhǔn),治療前后各評(píng)價(jià) 1次。提高 10分為改善,變化不超過(guò) 10分者為穩(wěn)定,下降 10分以上者為惡化[1]。

免疫功能檢測(cè) 治療前后各記錄 1次,于第 1周期前 1d進(jìn)行第 1次測(cè)定,于 4周期化療結(jié)束第 14d進(jìn)行第 2次測(cè)定,每位患者共進(jìn)行 2次。細(xì)胞免疫:檢查外周血 T淋巴細(xì)胞亞群:CD3、CD4、CD8、CD4/CD8;B淋巴細(xì)胞亞群:NK細(xì)胞。體液免疫:檢測(cè)血清免疫球蛋白:IgG、Ig A、IgM。NK細(xì)胞活性采用胞漿乳酸脫氫酶釋放法,T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞百分?jǐn)?shù)采用FACS-Galibur流式細(xì)胞儀,Simulsetv3.1分析軟件。

毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程中有無(wú)異常反應(yīng),檢查用藥前后血、尿常規(guī)和肝、腎功能。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。采用 t檢驗(yàn)及i2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用 Ridit分析。

治療結(jié)果 療效評(píng)價(jià) 臨床療效:兩組治療前后血清 CEA、CA199水平見(jiàn)表1,中醫(yī)證候療效比較見(jiàn)表2。

治療組治療后 CEA、CA199水平均較治療前下降(P＜0.05);對(duì)照組治療后 CEA水平較治療前變化不明顯,CA199水平較治療前下降(P＜0.05);但兩組組間相比治療前后均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。提示在本研究中健脾益氣養(yǎng)血方配合 FOLFOX4方案化療較單純化療治療在降低腫瘤標(biāo)記物 CEA、CA199方面無(wú)特殊優(yōu)勢(shì)。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)記物的變化情況

中醫(yī)證候改善情況 治療組顯效 8例,有效 11例,無(wú)效 1例,總有效率為 95%;對(duì)照組顯效 2例,有效 8例,無(wú)效 10例,總有效率為 50%。差異顯著,提示健脾益氣養(yǎng)血方配合 FOLFOX4方案化療可明顯改善大腸癌術(shù)后患者的臨床癥狀。

生活質(zhì)量 兩組治療前后 Karnofsky評(píng)分:治療組改善 4例,穩(wěn)定 14例,惡化 2例;對(duì)照組改善 3例,穩(wěn)定 12例,惡化 5例。兩組組間經(jīng)卡方檢驗(yàn),P＞0.05,無(wú)顯著性差異。

免疫功能測(cè)定 分子免疫水平比較見(jiàn)表2,體液水平比較見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞變化情況

治療前兩組具有可比性。治療后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后 Ig A、IgG、IgM的變化情況

治療前兩組具有可比性。治療后兩組 IgG水平均較治療前明顯升高;IgM水平治療組顯著升高(P＜0.01),對(duì)照組變化不明顯,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。兩組 Ig A變化均不明顯(P＞ 0.05)。

毒副反應(yīng) 兩組病例主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降,均為 I～Ⅲ級(jí),經(jīng)確切概論檢驗(yàn)法檢驗(yàn),P＞0.05,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著差異。

討 論 大腸癌是世界上最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。在我國(guó),大腸癌的發(fā)病率和死亡率均居第三位[2],嚴(yán)重威脅著人們的生命。目前對(duì)大腸癌的治療仍然以手術(shù)切除為主,術(shù)后輔以包括化療、放療、基因治療、生物免疫治療及中醫(yī)藥治療等在內(nèi)的內(nèi)科綜合治療。近 40年中 5-氟尿嘧啶在大腸癌的化療中一直占據(jù)著重要的地位,其單藥有效率在 10%～15%[3,4];隨后亞葉酸鈣作為 5-氟尿嘧啶的生物調(diào)節(jié)劑與 5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療使得大腸癌的化療有效率提高為 23%左右,但是總生存率無(wú)明顯提高,仍然維持在 12個(gè)月左右[4,5]。奧沙利鉑為第三代鉑類(lèi)化合物,它與 DNA單鏈的特定位點(diǎn)結(jié)合,阻止 DNA復(fù)制,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡,與 5-氟尿嘧啶有協(xié)同作用,對(duì)腎臟無(wú)毒。奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶 /亞葉酸鈣聯(lián)合應(yīng)用的 FOLF OX4方案目前已被公認(rèn)為大腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,使大腸癌的有效率和總生存率均明顯提高[6～9]。然而,眾所周知,化療在殺傷腫瘤的同時(shí),也損害了機(jī)體的正常免疫。大腸癌的術(shù)后輔助化療,常使細(xì)胞免疫功能抑制加重[10]。

大腸癌中醫(yī)藥治療首重健脾。首先,本病病位在腸,與脾、肝、膽、腎等臟腑密切相關(guān),病性總屬本虛標(biāo)實(shí),而本虛又以脾虛津液耗傷為主。在本虛的基礎(chǔ)上,患者易感受毒邪,毒邪內(nèi)蘊(yùn),津傷則更甚,氣機(jī)升降失常,諸多因素致脾腎受損,水谷精微不能運(yùn)化輸布,以致濕濁內(nèi)生、毒瘀互結(jié)于大腸,故而發(fā)病。病程日久,遷延不愈,脾腎虛弱,津液耗傷,氣血運(yùn)行不暢,阻滯腸道,或情志不暢,肝氣郁結(jié),氣滯血瘀,腸絡(luò)瘀阻,使病情更趨復(fù)雜與嚴(yán)重。其次,脾為后天之本,氣血生化之源,輸布水谷精微津液于全身各個(gè)臟腑,故扶助正氣必以健脾為主,方為救本之治。在大腸癌的治療中,應(yīng)“治病求本”,首重健脾,益氣健脾,養(yǎng)陰生津,扶正固本,氣充則血行,血行則瘀去,意在“助之使通”;脾旺貴在運(yùn)而不在補(bǔ),益氣應(yīng)以健脾為先,脾健則氣旺、血充、津液足,黏膜得養(yǎng);同時(shí)脾健則水谷化為氣血精微,濕滯無(wú)以由生,氣行、濕祛、瘀消,毒邪賴(lài)以存在的腸內(nèi)微環(huán)境消失,加之健脾可增強(qiáng)機(jī)體免疫力,改善整體功能狀態(tài),加強(qiáng)腸黏膜自身的保護(hù)作用,利于炎癥的消除。臨床和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,將健脾益氣貫穿于整個(gè)治療過(guò)程中,配合其他療法,的確可以相得益彰。

手術(shù)為有創(chuàng)治療,耗氣傷血,術(shù)后患者往往出現(xiàn)氣血虧虛癥狀,而化療藥物缺乏特異性選擇作用,在殺傷癌細(xì)胞同時(shí),也能殺傷正常細(xì)胞,耗傷正氣,使氣血虧虛癥狀進(jìn)一步加重,故術(shù)后及化療患者往往出現(xiàn)氣血虧虛癥狀。健脾益氣養(yǎng)血方,以黨參與熟地相配,健脾益氣補(bǔ)血,共為君藥;白術(shù)協(xié)黨參益氣健脾,當(dāng)歸助熟地補(bǔ)益陰血,白芍養(yǎng)血斂陰,豬苓、茯苓、生薏苡仁、半夏、懷山藥、陳皮健脾利濕,共為臣藥;雞血藤行氣補(bǔ)血使補(bǔ)而不滯,雞內(nèi)金消食健脾,山萸肉、黃精滋陰補(bǔ)腎,仙鶴草、白花蛇舌草解毒抗癌共為佐藥;甘草為使調(diào)和諸藥。全方合用,標(biāo)本兼顧,共奏健脾益氣養(yǎng)血,益腎解毒利濕之功,對(duì)患者術(shù)后氣血虧虛證有較好的療效。

本研究顯示,健脾益氣養(yǎng)血方具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的作用,如升高 CD4+及 CD4+/CD8+比值,增強(qiáng) NK細(xì)胞的殺傷活性,降低 CD8+表達(dá),提高體液免疫水平,從多個(gè)環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫失衡,提高了大腸癌術(shù)后患者的免疫功能。單純治療組卻表現(xiàn)出細(xì)胞免疫應(yīng)答的抑制,在化療的同時(shí)服用健脾益氣養(yǎng)血方能夠減輕化療對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷,提高患者免疫功能?；煂?duì)患者免疫功能可能存在有一定的抑制作用,而配合中藥治療對(duì)患者的免疫功能有保護(hù)作用,健脾益氣養(yǎng)血方可提高患者的免疫功能。

[1] 孫 燕,周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè) [M].第 4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:576.

[2] 萬(wàn)德森.臨床腫瘤學(xué) [M].北京:科學(xué)出版社,2005:346-361.

[3] Cohen AM,Minsky BD,Schilsky RL.Cancer of the colon[M].Principles and Practice of Oncology.Philadelphia,Lippincott Raven,1997:1061-1125.

[4] Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project.Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:evidence in terms of response rate[J].J Clin Oncol,1992,10(6):896-903.

[5] LoBello L,PistoneG,Restuccia S,et al.5-fluorouracil aloneversus5-fluorouracil plus folinic acid in the treatment of colorectal carcinoma:meta-analysis[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2000,38(12):553-562.

[6] De Gramont A,FigerA,SeymourM,et al.Leucovorin and fluorouracil with or without OX Aliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2000,18(16):2938-2947.

[7] Goldberg RM,Sargent DJ,Morton RF,et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin,irinotecan,and OX Aliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(1):23-30.

[8] Colucci G,Gebbia V,Paoletti G,et al.Phase III randomized trialofFOLFIRIversus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer:a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4866-4875.

[9] Tournigand C,André T,Achille E,et al.FO LFIRI followed by FOLFOX6or the reverse sequence in advanced colorectal cancer:a randomized GERCO R study[J].J Clin Oncol,2004,22(2):229-23.

[10] 劉長(zhǎng)安,孫 武,邵玉霞,等.大腸癌患者外周血 T細(xì)胞亞群和 NK細(xì)胞活性檢測(cè)的臨床意義[J].實(shí)用癌癥雜志,2001,9(16):476-478.