李志銘 王全瑞

(復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系 上海200433)

化學(xué)實(shí)驗(yàn)

(S)-脯氨酸催化的對(duì)硝基苯甲醛和丙酮的Aldol縮合反應(yīng)
——推薦一個(gè)高年級(jí)本科生科研訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)

李志銘 王全瑞

(復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系 上海200433)

介紹了一個(gè)以(S)－脯氨酸為有機(jī)小分子催化劑的不對(duì)稱交叉aldol縮合反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。在(S)－脯氨酸催化下，對(duì)硝基苯甲醛和丙酮發(fā)生aldol縮合反應(yīng)，生成具有光學(xué)活性的β－羥基酮產(chǎn)物，并通過(guò)譜學(xué)方法和比旋光度的測(cè)定進(jìn)行表征。討論了該實(shí)驗(yàn)在高年級(jí)本科生科研訓(xùn)練教學(xué)工作中的實(shí)踐效果。

本科生科研訓(xùn)練計(jì)劃是本科教學(xué)改革的一項(xiàng)重要舉措，其目的是依托現(xiàn)有的教學(xué)和科研資源，為高年級(jí)本科生提供科研訓(xùn)練和盡早接觸學(xué)科前沿的機(jī)會(huì)。我們結(jié)合自身的科研工作和有機(jī)化學(xué)學(xué)科發(fā)展的動(dòng)向，在為三年級(jí)本科生開設(shè)的科研訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)中，選取了有機(jī)小分子催化中常用催化劑(S)－脯氨酸催化的一個(gè)分子間aldol縮合反應(yīng)，以期讓學(xué)生了解簡(jiǎn)單的有機(jī)分子作為催化劑在不對(duì)稱有機(jī)合成中的應(yīng)用。通過(guò)具體的實(shí)驗(yàn)，既可以培養(yǎng)學(xué)生有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)操作技能，又能以這些實(shí)驗(yàn)內(nèi)容為載體，對(duì)學(xué)生進(jìn)行潛移默化的綠色化學(xué)教育。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容取材于近年所發(fā)表的文獻(xiàn)，內(nèi)容具有新穎性。

1 實(shí)驗(yàn)原理

Aldol縮合反應(yīng)是形成C—C鍵的最重要的方法之一，其不對(duì)稱催化反應(yīng)已受到有機(jī)化學(xué)家的廣泛關(guān)注。由于有機(jī)小分子催化劑便宜易得，毒性小，日益受到重視。特別是2000年前后，德國(guó)的Benjamin List教授通過(guò)一系列研究工作，向人們展示了不對(duì)稱有機(jī)催化的前景。在他的研究中，以脯氨酸催化的不對(duì)稱aldol反應(yīng)可以得到96% 以上的對(duì)映選擇性產(chǎn)物。而在此之前，一般認(rèn)為這樣高的對(duì)映選擇性只有在不對(duì)稱金屬有機(jī)催化或酶催化體系中才能得到。因此，自2000年以來(lái)，該領(lǐng)域發(fā)展極其迅速，成果顯著。本文介紹的實(shí)驗(yàn)是(S)－脯氨酸催化下對(duì)硝基苯甲醛與丙酮的aldol縮合反應(yīng)，產(chǎn)物為具有光學(xué)活性的β－羥基酮。反應(yīng)式為:

該反應(yīng)的多步反應(yīng)機(jī)理(圖1)已經(jīng)被密度泛函理論計(jì)算驗(yàn)證［1］。反應(yīng)過(guò)程中，丙酮首先與(S)－脯氨酸形成一個(gè)烯胺中間體。反應(yīng)的光學(xué)選擇性可用圖1所示的椅式過(guò)渡態(tài)(TS)來(lái)解釋［2］。其中烯胺上的氮原子和芳醛羰基的氧原子共用羧基上羥基的氫原子，分別形成氫鍵。對(duì)醛進(jìn)攻的面選擇性受(S)－脯氨酸中羧基的控制，Ar基團(tuán)位于六元環(huán)椅式過(guò)渡態(tài)的平伏鍵位置，烯胺從醛的re－面進(jìn)攻，從而使其達(dá)到手性誘導(dǎo)的目的。

圖1 (S)-脯氨酸催化的不對(duì)稱交叉aldol縮合反應(yīng)的烯胺機(jī)理

2 試劑及儀器

試劑及溶劑:對(duì)硝基苯甲醛、丙酮、二甲亞砜、丙酮、(S)－脯氨酸、乙酸乙酯、氯化銨、無(wú)水硫酸鎂、石油醚、硅膠，均為分析純，未經(jīng)進(jìn)一步處理。

儀器:核磁共振譜由Bruker AMX－400型核磁共振儀測(cè)定;EI－MS由HP－5989A型質(zhì)譜儀測(cè)定;比旋光度由RUDOLPH AP IV－589型旋光儀測(cè)定。

3 操作步驟［3］

將151mg對(duì)硝基苯甲醛(1.0mmol)加入到10mL無(wú)水二甲亞砜和丙酮的混合溶液(體積比為4:1)或10mL丙酮中，再加入23mg(0.2mmol)(S)－脯氨酸。反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢杓s3h，其間用TLC跟蹤反應(yīng)，原料基本消失后，用飽和氯化銨溶液處理，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次用10mL乙酸乙酯。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱層析分離提純(硅膠，石油醚/乙酸乙酯)，得產(chǎn)物約135mg，產(chǎn)率64%(平均值)。產(chǎn)物用旋光儀測(cè)定比旋光值，并與文獻(xiàn)值［4］(［α］=+66.2°(c=0.5，CHCl3)，ee:99%)比較，計(jì)算出ee值。ee值為69%(平均值)。

4 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)［3-4］

(4R)－4－(4'－硝基苯基)－4－羥基－2－丁酮:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J=8.7Hz，2H)，7.55(d，J=8.7Hz，2H)，5.28～5.26(m，1H)，3.64(d，J=3.2Hz，1H)，2.87～2.85(m， 2H)，2.23(s，3H)。［α］=+46.0°(c=0.5，CHCl3);MS(EI):209(M+)。

5 注釋

(1)市售二甲亞砜(DMSO)通常含有約1%的水分，用前需經(jīng)無(wú)水處理。具體方法如下:向500g DMSO中加入5g CaH2，加熱回流4h，然后在N2保護(hù)下減壓蒸餾，收集64～65℃/533Pa的餾分?；蛘呦葴p壓蒸餾，然后用4?分子篩干燥備用。注意蒸餾溫度不能過(guò)高，一般不超過(guò)90℃，否則會(huì)發(fā)生歧化反應(yīng)生成二甲砜和二甲硫醚。在操作時(shí)應(yīng)注意，DMSO與氫化鈉、高碘酸或高氯酸鎂混合時(shí)，可能發(fā)生爆炸。操作必須在通風(fēng)櫥中進(jìn)行。

(2)丙酮需進(jìn)行干燥處理。無(wú)水丙酮的制備方法如下:加入P2O5(10g/L)預(yù)干燥2h，然后常壓蒸餾，收集55～56℃餾分。

6 思考題

(1)如將催化劑改為(R)－脯氨酸，請(qǐng)預(yù)測(cè)產(chǎn)物構(gòu)型并解釋。(2)當(dāng)前比較常用的有機(jī)小分子催化劑還有哪些?

(3)請(qǐng)查閱文獻(xiàn)［5－7］后總結(jié)脯氨酸還能催化哪些類型的反應(yīng)?

(4)手性高效液相色譜(HPLC)可以測(cè)定具有光學(xué)活性有機(jī)化合物的光學(xué)純度，請(qǐng)簡(jiǎn)述其原理和方法。

7 討論

實(shí)驗(yàn)中由于原料對(duì)硝基苯甲醛及產(chǎn)物在紫外燈下顯色明顯，且極性相差較大，利用薄板層析跟蹤反應(yīng)過(guò)程、了解反應(yīng)進(jìn)程比較容易，非常適合作為本科學(xué)生實(shí)驗(yàn)。產(chǎn)物的提純利用快速柱層析，這種操作在有機(jī)實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)常用到，因此該項(xiàng)操作訓(xùn)練是很有必要的。另外，該實(shí)驗(yàn)是微型實(shí)驗(yàn)，學(xué)生可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)微型和半微型的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，而且還可以使學(xué)生進(jìn)一步了解無(wú)水溶劑的制備過(guò)程以及減壓蒸餾操作，并加強(qiáng)對(duì)旋光性的了解，熟悉通過(guò)溶液的比旋光度計(jì)算產(chǎn)物的光學(xué)純度。整個(gè)實(shí)驗(yàn)需要一天時(shí)間，學(xué)生可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)靈活安排。

在實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)后，我們要求學(xué)生認(rèn)真閱讀指定的文獻(xiàn)，從而對(duì)有機(jī)小分子催化的機(jī)理和應(yīng)用有一定的了解。通過(guò)該科研訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)，學(xué)生都能夠在教師的指導(dǎo)下查閱資料、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)并完成實(shí)驗(yàn)，寫出具有個(gè)人見(jiàn)解的實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在我?；瘜W(xué)系本科三年級(jí)中開設(shè)，學(xué)生人數(shù)為14人，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為:產(chǎn)率60%～70%，平均產(chǎn)率64%;ee值68%～75%，平均為69%。

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