涂 明,常永娟,戴立益

(華東師范大學化學系,上海 200062)

2,3,4,5-四 氫 -1,5-甲 橋 -1H-3-苯并氮雜(4)是新型戒煙藥伐侖克林的重要中間體。國內(nèi)尚無相關合成方法的報道。Mazzocchi等[1]的方法總收率僅為 1.2%,無工業(yè)化應用價值。輝瑞公司[2]的第一條合成路線總收率較高(64%～73%),其缺點是要使用對人體健康和環(huán)境有危害的四氧化鋨和強致癌的二氯乙烷;其改進路線以 1,4-二氫-1,4-甲橋萘(1)為起始原料,經(jīng)臭氧化,連續(xù)多步還原合成 4,避免了使用劇毒試劑和溶劑,但路線較長,且總收率只有28%。

本文以輝瑞公司[2]改進方法為基礎,1經(jīng)臭氧化、還原性胺化和加氫還原三步反應合成了 4(Scheme 1),總收率 68.8%,其結構經(jīng)1H NMR和MS確證。

該方法縮短了合成路線,環(huán)境友好,收率較高,反應條件較溫和,操作簡便,適合于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

瑞士 Bruker AVANCE 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);MAT-212型質譜儀;BHF3-BLO型臭氧發(fā)生器。

1(純度 ≥ 98.5%)按文獻[3,4]方法自制,其余所用試劑均為市售化學純或分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應瓶中加入 1 30.0 g(211.2 mmol)和二氯甲烷 250 mL,攪拌下于 -15℃均勻通入臭氧,反應約 2 h。通入氮氣驅趕臭氧和氧氣,加入二甲基硫醚(Me2S)19.6 g(316.8 mmol),在室溫下繼續(xù)反應 2 h制得 2的二氯甲烷溶液。

在反應瓶中加入三乙酰氧基硼氫化鈉 89.5 g(422.4 mmol),芐胺 24.8 g(232.4 mmol)和二氯甲烷 600 mL,攪拌下于 0℃通入氮氣驅趕氧氣。緩慢滴加新制 2的二氯甲烷溶液(約 1.5 h),于室溫反應 2 h。緩慢滴加飽和碳酸鈉溶液至 pH≈9(反應猝滅),繼續(xù)攪拌 1 h。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取,合并萃取液,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑得深紅色黏稠液體,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6]純化得淡黃色液體 3 37.9 g,收率72.2%(以 1計算);1H NMRδ:7.20(m,7H),6.89(m,2H),3.49(m,2H),3.09(m,2H),2.81(d,J=9.5 Hz,2H),2.41(d,J=9.5 Hz,2H),2.28(m,1H),1.66(d,J=10.0 Hz,1H);MSm/z:249.3(M+)。

(2)4的合成

在反應瓶中依次加入 3 24.9 g(100 mmol),Pd/C(5%,含水分 49.7%)10 g(2.3 mmol)和乙醇 200 mL,以較快流速穩(wěn)定通入氫氣,攪拌下于60℃反應 3.5 h。抽濾,濾液旋干溶劑得淡黃色液體 4(充氮氣保護,密封保存)14.9 g,收率95.4%;1H NMRδ:7.19(m,4H),2.96(m,4H),2.67(d,J=12.5 Hz,2H),2.41(m,1H),1.94(d,J=11.0 Hz,1H);MS m/z:159.2(M+)。

2 結果與討論

合成 2時,選擇合適的溶劑很重要,參照文獻[5,6]方法先后嘗試過甲醇、乙醇、氯仿、甲醇-氯仿、甲醇-二氯甲烷等溶劑,但產(chǎn)率和選擇性都很低,且副產(chǎn)縮醛和半縮醛。最終選擇二氯甲烷作溶劑,2的選擇性達到 98%,有效地避免了生成副產(chǎn)物。此外,反應溫度的控制也很重要。2在常溫的空氣中很不穩(wěn)定,易氧化變質。故將反應溫度控制在 -15℃,反應完畢,2的二氯甲烷溶液應直接迅速投入下一步反應,或充氮氣保護,低溫密封保存。

合成 3時,投料順序對收率產(chǎn)生關鍵的影響。在通氮氣保護下,將 2的二氯甲烷溶液緩慢滴加到芐胺和三乙酰氧基硼氫化鈉的混合溶液中,2與芐胺生成的中間過渡態(tài)能迅速及時地被溫和的還原試劑三乙酰氧基硼氫化鈉還原[7,8],可有效避免不穩(wěn)定的中間過渡態(tài)被空氣氧化導致的產(chǎn)率大幅降低。

合成 4時,還原使用的 Pd/C催化劑經(jīng)多次回收套用,催化性能依然較好,有利于放大生產(chǎn)時大量節(jié)省成本。4具有游離堿基,在空氣中不穩(wěn)定,可用鹽酸酸化成鹽,長期存放。

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