張琳 劉天舟

急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發(fā)病主要與動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定有關，而局部炎癥細胞浸潤及全身性炎癥是導致動脈粥樣斑塊破裂的主要原因之一［1］。血清中炎性細胞因子的升高也提示炎癥在ACS的發(fā)病中起重要作用。研究發(fā)現他汀類藥物能減少ACS心血管事件的發(fā)生，作用可能與抗炎有關。作者在ACS患者中早期應用普伐他汀，通過檢測血清炎性細胞因子白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平變化來探討其抗炎及對與ACS發(fā)病的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 病例選自我院心血管內科2008年9月至2009年3月住院ACS患者54例。其中男30例，女24例;年齡37～71歲，中位年齡54.5歲。診斷標準:符合美國心臟病學會(ACC)/美國心臟病協會(AHA)制定的急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標準［2］。排除標準:感染性疾病、腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病、自身免疫性疾病、心力衰竭、近期手術及肝腎功能不全患者。隨機將ACS患者分為普伐他汀組27例和常規(guī)治療組27例，兩組患者年齡、性別、吸煙例數、血壓、心率、血脂水平、肌酸激酶峰值比較，差異無顯著性意義。另選取本院同期門診健康體檢者20例作為對照組，男11例，女9例;年齡40～70歲，中位年齡55歲，排除有心、腦、肝、腎、內分泌、感染及免疫等方面疾病患者。

1.2 治療方法 常規(guī)治療組使用溶栓劑、抗凝劑、β受體阻滯劑、硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等。普伐他汀組在常規(guī)治療的基礎上加用普伐他汀20 mg，每天睡前服用1次，連服4周。對照組采血前2周內未服如何藥物。

1.3 檢測方法 所有入選對象均在住院后24 h內采取空腹靜脈血后開始服藥，治療第25天晨再次空腹采取靜脈血，對照組病例于同期采取空腹靜脈血，離心分離血清-70℃凍存待測。血清IL-6和TNF-α測定采用放射免疫分析技術，試劑盒由北京北方生物技術研究所提供;操作步驟嚴格按說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS11.0軟件包進行統(tǒng)計分析。所有計量資料采用均數±標準差(±s)表示，治療前后比較及組間比較均采用t檢驗，以a=0.05為檢驗水準。

2 結果

ACS組治療前血清TNF-α，IL-6水平明顯高于對照組，差異具有顯著性(均P＜0.05)。普伐他汀組治療4周后血清TNF-α，IL-6水平均明顯低于治療前，但仍高于對照組，差異具有顯著性(均P＜0.05)。常規(guī)治療組患者治療4周后血清IL-6，TNF-α降低不明顯(P＞0.05)，無顯著性差異。見表1。

表1 ACS組治療前后血清IL-6，TNF-α水平的變化(±s)

表1 ACS組治療前后血清IL-6，TNF-α水平的變化(±s)

注:▽與對照組比較P＜0.05;△與治療前比較P＜0.05

指標 普伐他汀組 常規(guī)治療組治療前 治療后 治療前 治療后對照組體檢時TNF-α(fmolg/L)78.4±13.5▽ 65.3±13.2▽△ 77.3±13.7▽73.2±12.1 38.7±8.7 IL-6(μg/L)0.78±0.07▽ 0.67±0.06▽△ 0.77±0.08▽0.73±0.08 0.35±0.03

3 討論

普伐他汀是通過特異性抑制膽固醇生物合成系統(tǒng)限速酶β-羥-β-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶來降低血清TC及LDL-C水平的降脂藥物，另外還兼具有抗炎及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起樞紐性作用，是冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂、出血、血栓形成、ACS發(fā)生的主要始動機制。冠狀動脈斑塊分泌釋放IL-6等多種炎癥細胞因子，促進血管平滑肌細胞遷移、增殖、基質生成和斑塊發(fā)展。ACS患者血清IL-6、TNF-α水平反映了冠狀動脈斑塊炎癥反應的程度，血清IL-6、TNF-α水平升高是冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的標志，是嚴重冠狀動脈事件的強力預測因子。

普伐他汀等他汀類藥物的抗炎癥作用獨立于其調脂作用。與他汀類藥物的調脂作用比較，他汀治療早期即表現出明顯的抗炎作用，他汀的早期有益作用是抗炎癥反應的結果［3］。他汀類藥物抗炎癥作用有多種機制，包括減弱炎癥細胞向斑塊內的趨化和聚集，抑制巨噬細胞可溶性細胞間粘附分子及金屬蛋白酶的表達等［4］，其中減少巨噬細胞等IL-6信使RNA的表達和IL-6的合成是他汀類藥物抗炎的主要機理。類異戊二烯是IL-6重要成分，他汀類藥物抑制三羥基四甲基戊二酰還原酶(HMG-CoA)的活性，通過減少類異戊二烯前體物質甲醛戊酸的生物轉換，下調IL-6的合成［6］。

巨噬細胞是不穩(wěn)定斑塊的主要構成細胞，其浸潤程度在斑塊的損害過程中起重要調控作用。有研究進一步證實粥樣斑塊中的巨噬細胞TNF-α表達較非動脈功能障礙者更明顯。有實驗發(fā)現用免疫組化和原位雜交技術測定人類動脈粥樣斑塊TNF-α陽性率為88%，并發(fā)現斑塊中巨噬細胞胞漿、平滑肌細胞胞膜及內皮細胞都有陽性TNF-α［5］。TNF-α引起的細胞壞死、血栓形成以及內膜增生等與動脈粥樣硬化斑塊形成過程類似，成為斑塊不穩(wěn)定的重要因素。ACS患者血TNF-α含量升高，說明粥樣斑塊不穩(wěn)定與炎癥有關。我們發(fā)現ACS早期口服普伐他汀可明顯抑制TNF-α升高，是治療ACS的一個重要方面。

IL-6是一種由纖維細胞、單核細胞、T細胞等多種細胞分泌的細胞因子，激活的單核細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞能分泌IL-6，后者可通過誘導血小板源生長因子而促進血管平滑肌增殖，從而促進冠狀動脈粥樣硬化進程。IL-6能促進CD4+和CD8+T細胞增殖生長，并且作為肝細胞的刺激因子，誘導肝細胞合成急性期反應蛋白。研究發(fā)現心肌梗塞人群的基線血清IL-6濃度明顯高于未發(fā)生AMI的人群，認為IL-6是健康人將來發(fā)生心肌梗塞危險性的預測因子。有研究發(fā)現ACS升高的IL-6主要來源于心臟，在動脈粥樣硬化壁中的濃度為其血清濃度的200倍，當斑塊有炎癥反應或破裂時IL-6釋放入血［6］。本研究結果顯示血清IL-6水平在各組間具有顯著差異，提示IL-6可作為監(jiān)測病情的臨床生化指標。同時本研究還顯示在ACS早期給予患者口服普伐他汀，4周后明顯抑制了IL-6的升高，這可能是普伐他汀通過抗炎作用治療ACS的一個重要方面。

［1］Conci CR.Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease .Am Heart J，2001，141(2 Supp1):12-14.

［2］Braunwald E，Antman EM，Beasley JW，et al.ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction.A report of the American College of Cardiology/Amerlcan Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coil Cardiol 2000，36(3):970-1062.

［3］Riesen W F，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein.Eur Heart J，2002，23:794-799.

［4］Cipollone F，Fazia M，lezzi A，et al.Suppression of the functionally coupled cyclooxygenase-2/prostaglandin E synthase as a basis of simvastatin dependent plaque stabilization in humans.Circulation，2003，107:1479-1485.

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［6］Jan H，Vonder T，Johan K，et al.Interleukins in Atherosclerosis:Molecular Pathways and Therapeutic Potential.Pharmacol Rev，2003，55:133.