吳娜 蘇菲 張振華 夏國美 張婷婷 張玲 郜玉峰 李旭

抗病毒治療是改善慢性乙型肝炎患者病情及預(yù)后的重要措施。拉米夫定服用方便、安全性較好，能迅速有效地抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療已數(shù)年。由于存在宿主和病毒等方面的因素，應(yīng)用拉米夫定治療的耐藥發(fā)生率較高[1]，且隨著用藥時(shí)間的延長而增高，使患者的應(yīng)答情況不盡相同。因此，臨床醫(yī)師必須盡可能地了解影響各種藥物療效的因素，選擇合適的病例進(jìn)行個(gè)體化治療，以達(dá)到最佳的療效。本研究對90例拉米夫定治療超過1年的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行回顧性分析，以探討影響療效的因素。

資料與方法

一、研究對象 選擇2008年5月至2009年5月在我科門診或住院的慢性乙型肝炎患者90例，男76例，女14例，年齡12～60歲，平均年齡 31.5±11.0歲。符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并排除重疊 HAV、HCV、HDV、HEV 或 HIV 感染，排除脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病，失代償期肝病和妊娠婦女。治療前HBeAg陽性71例，HBeAg陰性19例。

二、治療方法 給予拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司）100mg口服，1次/日，觀察48周。

三、觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀（Roche公司）檢測肝功能；采用熒光定量PCR（達(dá)安生物科技有限公司，廣州）檢測HBV DNA，最低檢出值為＜1×103copies/ml；采用ELISA法（上海科華生物科技有限公司）檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物。

四、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[2]，1）完全應(yīng)答：HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA＜1×103copies/ml；HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA＜1×103copies/ml；2）部分應(yīng)答：只有肝功能復(fù)?；虿《緦W(xué)轉(zhuǎn)陰二者之一者；3）無應(yīng)答：所有指標(biāo)均未達(dá)到正常。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行x2檢驗(yàn)或 Fisher′s精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、療效 在治療48周時(shí)，90例患者中完全應(yīng)答21例（21.3%）、部分應(yīng)答64例（71.1%）、無應(yīng)答5例（5.6%）。其中ALT復(fù)常68例（75.6%），HBV DNA轉(zhuǎn)陰77例（85.6%）；在71例HBeAg陽性患者中，HBeAg轉(zhuǎn)陰21例（29.6%），出現(xiàn)HBeAg/抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換7例（9.9%）。7例患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。

二、影響療效的預(yù)測因素分析 根據(jù)基線ALT水平將患者分為 ALT≥2×ULN組和 ALT＜2×ULN組、HBeAg陽性組和陰性組、HBV DNA＜6lg copies/ml、6～8 lg copies/ml和≥8 lg copies/ml組。結(jié)果基線ALT≥2×ULN和HBeAg陰性患者完全應(yīng)答率較高，而基線HBV DNA水平對48周患者的完全應(yīng)答率無顯著性預(yù)測作用（表1）。

表1 患者基線ALT、HBV DNA和HBeAg對治療48周時(shí)應(yīng)答率（例，%）的影響

根據(jù)治療4周時(shí)患者HBV DNA下降值分為＜2 lg copies/ml和≥2 lg copies/ml兩組，結(jié)果HBV DNA下降值≥2 lg copies/ml患者在48周時(shí)的完全應(yīng)答率較高，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。其他方面如年齡、性別和家族史對患者治療48周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率無影響（表3）。

表2 治療4周時(shí)患者HBV DNA下降值對治療48周應(yīng)答（例，%）的影響

表3 年齡、性別、家族史對治療48周病毒學(xué)應(yīng)答（例，%）的影響

討 論

拉米夫定通過抑制HBV DNA聚合酶而抑制HBV復(fù)制[3，4]，使患者血清HBV DNA和ALT水平降低或復(fù)常，肝組織學(xué)得到改善[5，6]。本研究結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，患者ALT復(fù)常率為71.8%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為85.6%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為29.6%，HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率為9.9%，與國內(nèi)姚光弼等[7]報(bào)道的結(jié)果相似。

聯(lián)合應(yīng)答是從生化學(xué)、病毒學(xué)及血清學(xué)的角度綜合判斷抗病毒療效的指標(biāo)，其中完全應(yīng)答是抗病毒治療所要達(dá)到的較為理想的結(jié)果，也是臨床醫(yī)師試圖停止抗病毒藥物的參考指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)基線ALT≥2×ULN、HBeAg陰性患者對拉米夫定治療48周的療效較好。基線ALT高水平和HBeAg陰性患者易達(dá)到完全應(yīng)答[8，9]。ALT水平是公認(rèn)的抗病毒后預(yù)測療效的因素之一。

最近一項(xiàng)在74例HBeAg陽性患者接受拉米夫定治療5年的研究[10]發(fā)現(xiàn)，治療4周時(shí)HBV DNA水平低于4 lg copies/ml對治療5年完全應(yīng)答的陽性預(yù)測值為89%，而對不能達(dá)到早期應(yīng)答目標(biāo)的患者，作者建議應(yīng)考慮增加或改用其他抗病毒藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)治療4周時(shí)HBV DNA下降≥2 lg copies/ml，對治療48周的完全應(yīng)答及病毒學(xué)應(yīng)答同樣具有預(yù)測價(jià)值?？紤]到長期療效的問題，對治療4周血清HBV DNA下降＜2 lg copies/ml的患者是否要早期調(diào)整抗病毒藥物，值得重視。在HBeAg陽性患者，其中基線 ALT≥2×ULN、基線 HBV DNA＜8 lg copies/ml者，治療48周時(shí)易達(dá)到血清學(xué)應(yīng)答。

有人應(yīng)用拉米夫定治療518例HBeAg陰性患者[11]，結(jié)果提示性別和年齡與拉米夫定治療48周的療效無相關(guān)性，但女性和年齡＜40歲可作為治療結(jié)束隨訪24周時(shí)聯(lián)合應(yīng)答的預(yù)則指標(biāo)。

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