常彬霞 孫穎 趙軍 鄒正升 周光德 謝歡 張偉 滕光菊 尚麗丹 林惠明 李保森

乙型肝炎病毒（HBV）的感染呈世界性分布，約20多億人口曾受感染。而我國(guó)作為高地方流行區(qū)的流行特征包括：感染高發(fā)，免疫人口密集，HBV主要經(jīng)血液、性接觸和圍生期傳播。近年來(lái)，隨著我國(guó)將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫，以及血液傳播預(yù)防措施的落實(shí)，急性乙型肝炎的發(fā)病率在一些大城市和發(fā)達(dá)地區(qū)已有所降低，且傳播途徑有所改變。急性乙型肝炎的病程一般不超過6個(gè)月，發(fā)病可自被疏忽的輕癥至致死的暴發(fā)性肝炎，臨床上很難與慢性乙型肝炎急性發(fā)作相鑒別，從而為診斷及治療帶來(lái)困難。本文對(duì)我院住院的384例臨床診斷為急性乙型肝炎的病人進(jìn)行回顧性及前瞻性分析，以了解近年急性乙型肝炎的臨床及流行病學(xué)特征。

資料與方法

一、一般情況 2005年6月至2009年2月于我院住院治療的臨床診斷為急性乙型肝炎病人384例（診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]參考2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)和肝病分會(huì)制定的病毒性肝炎防治方案），其中男307例，女77例；漢族377例，回族2例，蒙古族1例，尼日利亞人1例，其他民族3例；年齡9～76歲，平均年齡35.81±12.31歲；62例行肝穿刺活檢術(shù)，肝穿率16.2%。

二、觀測(cè)指標(biāo)及方法

1.觀測(cè)指標(biāo) （1）流行病學(xué)情況；（2）臨床癥狀；（3）肝功能；（4）血清學(xué)病毒標(biāo)志物；（5）治療結(jié)果；（6）肝穿時(shí)間、肝組織病毒標(biāo)志物；（7）病程時(shí)間、確診時(shí)間、出院時(shí)間等；

2.方法 采用日本Olympus AU 5400全自動(dòng)生化檢測(cè)儀進(jìn)行血清生化指標(biāo)檢測(cè)，包括：ALT、AST、TBIL、ALB。采用酶聯(lián)免疫吸附法（255例）或化學(xué)發(fā)光法（129例）檢測(cè)乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物（瑞士羅氏E170及配套試劑）；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA定量（上海復(fù)星醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司乙型肝炎病毒核酸定量檢測(cè)試劑盒）。

3.肝穿及臨床病理檢測(cè)方法 全部肝穿病例均符合肝穿刺術(shù)的適應(yīng)證[2]，采用超聲引導(dǎo)下肝穿刺術(shù)和一秒鐘肝臟穿刺活檢術(shù)獲取肝組織病理標(biāo)本，肝組織長(zhǎng)度1.2cm～2.5cm，鏡下至少包括6個(gè)匯管區(qū)，10%福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、常規(guī)切片。采用常規(guī)HE染色、免疫組化等方法進(jìn)行臨床病理學(xué)檢測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié) 果

一、流行病學(xué)情況（表1）

表1 323例急性乙型肝炎患者流行病學(xué)情況

1.年齡分布 根據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織年齡分段標(biāo)準(zhǔn)，在384例病人中，兒童組年齡小于14歲者2例（0.5%）；少年組 14～17歲 8例（2.1%）；青年組 18～45歲302例（78.7%），為高發(fā)年齡段；中老年組大于45歲72例（18.7%）。

2.性別分布 384例病人中，男性307例（80.0%）；女性 77例（20.0%），男女比例為 3.99：1，可見男性發(fā)病人數(shù)高于女性。

3.民族分布 384例病人中，漢族377例（98.2%）；回族2例，占總發(fā)病人數(shù)（0.5%）；蒙古族1例（0.3%）；其他民族和國(guó)家4例（包括1例尼日利亞病人，1.0%）。

4.傳播途徑 通過消化道途徑傳播57例（14.8%）；血液途徑傳播1例（0.3%）；密切接觸傳播21例（5.5%）；傳播途徑不詳者（指除外血液、性、圍生期傳播途徑，具體感染途徑不明者）305例（79.4%）。

二、臨床癥狀 出現(xiàn)發(fā)熱者62例（16.2%），發(fā)熱持續(xù)時(shí)間1～20天，平均3.91±4.02天；出現(xiàn)乏力者338例（88.0%）；出現(xiàn)消化道癥狀者334例（87.0%），持續(xù)時(shí)間0～62天，平均10.03±9.76天。

三、治療結(jié)果 治療結(jié)果分為治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效、死亡、其他。384例病人中，臨床治愈292例（76.0%），好轉(zhuǎn)88例（包括1例暴發(fā)性肝炎，22.9%），其他1例（0.3%），無(wú)效3例（0.8%），其中1例發(fā)展為暴發(fā)性肝炎，另2例住院治療期間，膽紅素?zé)o明顯下降出院。發(fā)生暴發(fā)性肝炎2例，發(fā)病率0.5%。

四、肝穿結(jié)果（表2） 384例病人中，行肝穿者62例，占16.2%，其中3例未行免疫組化檢查，肝穿距發(fā)病時(shí)間7～78天，平均28.8±14.64天。其中肝組織中HBsAg陰性者39例，HBsAg陽(yáng)性者14例（肝穿距發(fā)病時(shí)間 10～55 天，平均 28.8±14.64 天），HBsAg+-者 6例。

肝組織中HBcAg陰性者48例，HBcAg+者6例（肝穿距發(fā)病時(shí)間 22～38天，平均 30.5±7.6天），HBcAg++者1例（發(fā)病后第20天行肝穿），HBcAg+-者4例。

表2 57例急性乙型肝炎患者肝穿免疫組化結(jié)果

行肝穿時(shí)27例肝組織中HBsAg+和/或HBcAg+者，有8例血中HBsAg和HBV DNA均為陰性，其余19例血中HBsAg和/或HBV DNA陽(yáng)性。發(fā)病后半年內(nèi)隨訪，除1例肝組織中HBsAg+、HBcAg-者，血中HBsAg和HBV DNA仍為陽(yáng)性，轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸倚透窝淄?，其?8例血中HBsAg和HBV DNA均轉(zhuǎn)陰。

五、肝功能變化情況（表3） 384例患者中無(wú)黃疸型27例（7.0%），黃疸型357例（93.0%）。病情達(dá)到最重時(shí)距發(fā)病的時(shí)間2～70天，平均13.6±10.5天；肝功能恢復(fù)正常時(shí)距發(fā)病的時(shí)間14～108天，平均36.3±13.4天。

表3 急性乙型肝炎病人肝功變化情況

六、血清學(xué)標(biāo)志物變化情況（表4） 384例病人中，入院時(shí)64例已HBsAg陰性，出院時(shí)有132例轉(zhuǎn)陰，發(fā)病后半年內(nèi)隨訪有177例轉(zhuǎn)陰，HBsAg轉(zhuǎn)陰率97.1%。

384例病人中，入院時(shí)113例HBV DNA定量已為陰性，出院時(shí)85例轉(zhuǎn)陰，發(fā)病后半年內(nèi)隨訪有180例轉(zhuǎn)陰，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率98.5%。

發(fā)病后半年內(nèi)隨訪有11例HBsAg未轉(zhuǎn)陰，其中5例HBV DNA陽(yáng)性，急性乙型肝炎慢性化比率為2.9%。

表4 384例急性乙型肝炎病人血清學(xué)標(biāo)志物變化情況

討論

我國(guó)大部分肝損傷患者的病因?yàn)楦窝撞《靖腥?，以乙型肝炎病毒為主。最近的全?guó)人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，自將乙型肝炎疫苗納入兒童免疫規(guī)劃，血液傳播預(yù)防措施的落實(shí)，以及使用一次性注射用品后，我國(guó)人群的HBsAg攜帶率由1992年的9.75%下降至7.18%，下降幅度達(dá)26.36%，而且年齡越小，下降幅度越大。本文亦表明17歲以下少年兒童的發(fā)病率較低，說明兒童計(jì)劃免疫在預(yù)防乙型肝炎方面已發(fā)揮很大作用，而高發(fā)年齡段為18～45歲，且男性發(fā)病人數(shù)明顯高于女性，漢族多發(fā)。急性乙型肝炎的傳播途徑由原來(lái)的以血液、性、圍生期傳播為主，轉(zhuǎn)變?yōu)閭鞑ネ緩讲辉?。多?shù)病人有不同程度的發(fā)熱、乏力等非特異性癥狀及消化道癥狀，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一。

本文表明，感染HBV后發(fā)病者以急性黃疸型為主（占93.0%），治愈好轉(zhuǎn)率可高達(dá)98.9%。384例病人中，發(fā)病后半年內(nèi)隨訪HBsAg轉(zhuǎn)陰者373例，轉(zhuǎn)陰率為97.1%；HBV DNA轉(zhuǎn)陰者378例，轉(zhuǎn)陰率98.5%。大部分病人經(jīng)過急性期可將病毒完全清除，偶爾發(fā)展為致死性的肝衰竭（發(fā)病率0.5%）。張政等認(rèn)為程序性死亡因子-1（PD-1）與急性肝衰竭的發(fā)生有關(guān)。急性HBV感染早期短暫性的PD-1上調(diào)會(huì)暫時(shí)性地抑制有強(qiáng)烈危害的免疫反應(yīng)，從而保護(hù)肝臟免受嚴(yán)重?fù)p害[3]。

文獻(xiàn)報(bào)道，HBV急性感染和慢性感染后清除機(jī)制并非完全一樣。Guidotti等[4]發(fā)現(xiàn)HBV急性感染黑猩猩后，在肝臟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)高峰前就出現(xiàn)肝組織HBV DNA及血清中Dan顆粒的清除，而肝臟損傷不明顯，其主要是通過耗竭HBV復(fù)制過程中的RNA中間產(chǎn)物及清除肝細(xì)胞中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）來(lái)實(shí)現(xiàn)的，非特異性NK、NKT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNFα介導(dǎo)這一過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HBV特異性CD8+CTL細(xì)胞不僅能通過細(xì)胞毒機(jī)制清除受感染肝細(xì)胞，亦可通過TNFα、IFN-γ介導(dǎo)的非細(xì)胞毒機(jī)制清除核衣殼蛋白、DNA復(fù)制中間體、RNA，清除cccDNA，從而有效抑制和清除HBV[5]，而HBV急性感染過程中98%的病毒由非細(xì)胞毒機(jī)制清除[6]，這也就解釋了急性感染HBV者，隱匿發(fā)病較多的原因。此外，國(guó)內(nèi)外研究表明，在自限性急性乙型肝炎中，CD8+CTL識(shí)別范圍廣、應(yīng)答活躍，而在慢性活動(dòng)性乙型肝炎患者中特異性CD8+CTL應(yīng)答范圍窄而且弱[7]。

急性乙型肝炎與既往未發(fā)現(xiàn)的慢性乙型肝炎急性發(fā)作較難鑒別，二者在治療上存在較大差別。本文對(duì)于急性乙型肝炎的診斷除參考2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的病毒性肝炎防治方案以外，認(rèn)為以下4條對(duì)于明確診斷有一定的意義，即：1.病前無(wú)乙型肝炎病史，隨訪半年內(nèi)HBsAg、HBV DNA絕大部分轉(zhuǎn)陰；2.主要生化指標(biāo)：ALT、AST、總膽紅素、白蛋白等迅速好轉(zhuǎn)；3.部分病人通過肝穿證實(shí)（明確肝臟疾病及其損害程度的重要依據(jù)，即“金標(biāo)準(zhǔn)”）；4.無(wú)慢性化指標(biāo)（ALB、膽堿酯酶、γ球蛋白電泳、腹部超聲等均未提示慢性化）。

急性乙型肝炎病人中有5%～10%可發(fā)展為慢性乙型肝炎，本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明急性乙型肝炎慢性化率為2.9%。自1978年Hoonfnagle等首次報(bào)告抗-HBc陽(yáng)性的供血者可導(dǎo)致受者HBV感染以來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道證明這種現(xiàn)象確實(shí)存在[8]。我國(guó)人群HBV感染率高達(dá)57.6%，是隱匿感染存在的基礎(chǔ)。1991年駱抗先等應(yīng)用PCR技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陰性的隱匿性HBV感染在我國(guó)普遍存在，在單純抗-HBc陽(yáng)性人群中有30%～35%血清HBV DNA陽(yáng)性[9]。因此對(duì)于此部分病人應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血中HBV DNA，可能的話行肝穿了解肝組織中HBsAg和HBcAg表達(dá)的情況。

根據(jù)本院的治療經(jīng)驗(yàn)及本文統(tǒng)計(jì)的治療結(jié)果表明，對(duì)于少數(shù)出院時(shí)肝功能正?；蚧菊＃琀BV DNA或HBsAg低滴度，或者肝組織病理提示有慢性化趨勢(shì)時(shí)，應(yīng)積極給予干擾素抗病毒治療，以清除血中和肝組織中乙型肝炎病毒，同時(shí)亦給與胸腺肽α或胸腺五肽，以加快HBeAg/HBeAb，HBsAg/HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

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