鐘武，肖軍海，趙飲虹，李松

藥物信息學(xué)是應(yīng)用人類(lèi)基因組計(jì)劃產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)和全球分子生物學(xué)研究的結(jié)果，探討發(fā)現(xiàn)藥物的新靶點(diǎn)、新方法，促進(jìn)藥物研究進(jìn)程的一門(mén)新的交叉學(xué)科，涉及生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、計(jì)算化學(xué)、組合化學(xué)等多領(lǐng)域?qū)W科，并包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測(cè)、高內(nèi)涵篩選及代謝模型等綜合信息在新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展中的整合、分析和應(yīng)用。藥物信息學(xué)對(duì)于加快新藥發(fā)現(xiàn)，縮短新藥的研發(fā)周期起著非常重要的作用。

1 藥物信息學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀和主要進(jìn)展

在生物信息學(xué)概念提出的同時(shí)，研究人員就認(rèn)識(shí)到生物信息學(xué)在藥物研究中的重要性，應(yīng)用生物信息學(xué)開(kāi)展新藥研究現(xiàn)已成為生物信息學(xué)研究的重要方向之一。在生物信息學(xué)研究中，最早被確定的應(yīng)用目標(biāo)之一就是藥物研究，藥物研究是生物信息學(xué)用途最廣、價(jià)值最高的應(yīng)用領(lǐng)域。藥物研究花費(fèi)昂貴而且過(guò)程漫長(zhǎng)，一個(gè)新藥從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，大約需要 10年時(shí)間，所需花費(fèi) 5億～10 億美元。特別是在藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，需要消耗的時(shí)間和費(fèi)用更高，直接制約著新藥研究的速度。將藥物信息學(xué)引入到藥物研究的過(guò)程中，可以極大地加快新藥研究的進(jìn)程，縮短研究周期，降低研究費(fèi)用。

從藥物研究的全過(guò)程來(lái)看，幾乎每一個(gè)環(huán)節(jié)都與藥物信息學(xué)有著密切的關(guān)系。如新藥發(fā)現(xiàn)、藥物的臨床前研究和臨床研究，都可以通過(guò)藥物信息學(xué)的技術(shù)方法，深入全面地認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)制，解釋藥物的作用，評(píng)價(jià)藥物的效果，確定藥物的應(yīng)用前景。近年來(lái)關(guān)于基因組藥物學(xué)的研究，為藥物信息學(xué)在藥物研究領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)辟了新的途徑。應(yīng)用藥物信息學(xué)研究基因組藥物學(xué)，不僅能為藥物研究提供新的技術(shù)和方法，加快藥物研究的進(jìn)度，提高藥物研究的水平；同時(shí)應(yīng)用藥物信息學(xué)方法，也可以直接獲得新藥的信息。例如應(yīng)用藥物信息學(xué)方法，通過(guò)對(duì)基因序列的分析和結(jié)構(gòu)功能的預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)基因藥物；或通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的研究，設(shè)計(jì)治療特定疾病的疫苗等等，都具有極大的潛在優(yōu)勢(shì)。

1.1 藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)技術(shù)

藥物發(fā)現(xiàn)（drug discovery）的主要方式是進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)和篩選，其主要圍繞藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行，藥物研究的主要瓶頸就在于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。目前，全世界治療藥物的作用生物靶標(biāo)分子約有 500 個(gè)，主要有細(xì)胞膜受體（占 45%）、各種酶靶（占 28%）、激素與因子（占 11%）、離子通道（占 5%）、DNA（占 2%）、核受體（占 2%）以及其他靶標(biāo)（占 7%）等。而根據(jù)人類(lèi)基因組研究結(jié)果預(yù)測(cè)的藥物靶點(diǎn)，據(jù)保守估計(jì)可能含有的靶標(biāo)約為5000～10 000 種，是目前已知靶點(diǎn)數(shù)目的 10～20 倍，其中可能包括約 3500 種酶靶、2000 種左右的離子通道、1000 種左右的 G 蛋白耦聯(lián)受體以及 150 種左右的核受體。2009年全球醫(yī)藥市場(chǎng)的銷(xiāo)售總額為8150 億美元，如能充分發(fā)掘基因組數(shù)據(jù)，利用高通量組學(xué)手段進(jìn)行新藥靶的發(fā)現(xiàn)，依靠現(xiàn)有的新藥創(chuàng)制技術(shù)平臺(tái)就可能獲得十倍于現(xiàn)有藥物總和的新藥，其經(jīng)濟(jì)效益不言而喻。因此歐美各國(guó)相繼成立了生物數(shù)據(jù)中心，如美國(guó)的國(guó)家生物技術(shù)中心和國(guó)家基因組資源中心、英國(guó)的歐洲生物信息研究所和日本的國(guó)家遺傳學(xué)研究所等，投入大量的資金開(kāi)展藥物靶標(biāo)的發(fā)掘、生物大分子空間結(jié)構(gòu)模擬和藥物設(shè)計(jì)，希望能在新藥發(fā)現(xiàn)方面取得重大突破。

發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)已成為新藥發(fā)現(xiàn)或藥物篩選的主要任務(wù)之一。藥物作用靶點(diǎn)是指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，也有一些是核苷酸及其他物質(zhì)。應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)尋找新的藥物作用靶點(diǎn)，主要是通過(guò)對(duì)目前獲得的大量基因和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和計(jì)算，發(fā)現(xiàn)新的功能基因或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步研究提供信息。應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點(diǎn)的計(jì)算機(jī)計(jì)算方法和分析方法很多，如基因序列的比對(duì)法、蛋白質(zhì)序列預(yù)測(cè)法以及基于遺傳調(diào)控途徑、新陳代謝途徑和信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白質(zhì)分子間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究方法等[1]，這些方法雖未完全成熟，但由于生物信息學(xué)技術(shù)是在已有數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，即對(duì)已有數(shù)據(jù)資源的挖掘和利用，其研究目的明確，因此可成為發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點(diǎn)的重要途徑。生物信息學(xué)可以通過(guò)對(duì)基因和蛋白質(zhì)的研究，提供更多藥物作用機(jī)制和作用過(guò)程的信息，使分析的結(jié)果更符合實(shí)際。新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，必然會(huì)促進(jìn)藥物的發(fā)現(xiàn)，使新藥發(fā)現(xiàn)的速度達(dá)到前所未有的水平。

1.2 海量化合物虛擬篩選技術(shù)

在進(jìn)行藥物靶點(diǎn)研究的同時(shí)，應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助篩選相結(jié)合，開(kāi)辟了新的藥物發(fā)現(xiàn)途徑。研究表明對(duì)于相對(duì)分子質(zhì)量＜750 的有機(jī)小分子，理論上有 10200個(gè)，完全合成和篩選在經(jīng)濟(jì)上是不可行的，也是不可能的。在生物信息學(xué)研究的基礎(chǔ)上，利用獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能信息，采用以多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫(kù)技術(shù)和以模式識(shí)別為基礎(chǔ)的計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)直接進(jìn)行藥物篩選，可顯著提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度。這些方法雖然仍在探索階段，但其發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景卻令人鼓舞。

1.3 利用藥物信息學(xué)整合高效合成技術(shù)

化合物數(shù)目不足是制約先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的主要瓶頸之一。目前主要通過(guò)結(jié)合以多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫(kù)技術(shù)和以模式識(shí)別為基礎(chǔ)的虛擬篩選技術(shù)針對(duì)不同靶標(biāo)篩選命中的化合物，然后經(jīng)過(guò)合成得到實(shí)體分子，再進(jìn)行生物評(píng)價(jià)以確定篩選的準(zhǔn)確性。在這個(gè)過(guò)程中，化合物的合成效率制約著新藥發(fā)現(xiàn)的效率，需要利于已有藥物的信息學(xué)建立合成庫(kù)提供綜合的合成分析，建立高效的合成技術(shù)。

組合化學(xué)通過(guò)組合的方法，使化合物的合成效率和速度發(fā)生巨大變化。組合化學(xué)在短時(shí)間內(nèi)就可以合成數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的化合物，為高通量藥物篩選提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。組合化學(xué)需要對(duì)所合成的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，以達(dá)到結(jié)構(gòu)多樣性和具有生物活性的要求。藥物信息學(xué)可以為組合化學(xué)的分子設(shè)計(jì)和組合庫(kù)的設(shè)計(jì)提供必要的生物信息，如功能蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息、藥物靶點(diǎn)的活性部位和立體結(jié)構(gòu)信息等，使組合化學(xué)具有更強(qiáng)的目的性和活性發(fā)現(xiàn)率，從而提高藥物發(fā)現(xiàn)的概率。

1.4 藥物的早期毒性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)技術(shù)

經(jīng)過(guò)先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化而得到的藥物候選分子，其最終能成功上市的概率仍不足十分之一。失敗的主要原因之一是由于其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，如生物利用度低、口服吸收不好、不易代謝或毒性過(guò)大等。如果在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段便考慮到上訴因素，將會(huì)大大降低藥物候選分子上市失敗的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高新藥研發(fā)的成功率。近年來(lái)，以計(jì)算機(jī)信息技術(shù)為基礎(chǔ)的虛擬技術(shù)在新藥研究中得以廣泛應(yīng)用，對(duì)新藥創(chuàng)制效率的提高具有巨大的推動(dòng)作用。如化合物類(lèi)藥性評(píng)價(jià)及虛擬藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)（口服有效性、代謝穩(wěn)定性、毒性等）的研究，為藥物候選分子藥代性質(zhì)的早期評(píng)價(jià)都做出了有益的嘗試，進(jìn)一步降低了新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 我國(guó)藥物信息技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展的基本狀況

2.1 新藥研發(fā)創(chuàng)新支撐技術(shù)平臺(tái)對(duì)于新藥研發(fā)的整體推動(dòng)作用

在國(guó)家科技部和北京市科委的支持下，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所 2003年在北京建立了以生物信息學(xué)、藥物信息學(xué)為基礎(chǔ)的一體化新藥研發(fā)創(chuàng)新支撐技術(shù)平臺(tái)。該平臺(tái)擁有每秒萬(wàn)億次的運(yùn)算能力，整合了靶標(biāo)識(shí)別與模建技術(shù)、大規(guī)模虛擬庫(kù)的構(gòu)建和類(lèi)藥性分析技術(shù)、基于結(jié)構(gòu)的高通量虛擬篩選、生物大分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)、全新藥物設(shè)計(jì)技術(shù)以及進(jìn)行精確量子化學(xué)計(jì)算的從頭計(jì)算和半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算技術(shù)等。其中自主發(fā)展建立的并行虛擬篩選軟件，每天能對(duì)50 萬(wàn)個(gè)小分子進(jìn)行虛擬篩選，能大幅提高對(duì)已知靶標(biāo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的效率。而移植和并行化分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算的 GROMACS/EGO 軟件，能實(shí)現(xiàn)對(duì)配體分子與生物大分子的相互作用進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)態(tài)模擬，更精確地計(jì)算和分析優(yōu)選分子與靶標(biāo)之間的相互作用形式，為藥物候選分子的設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了準(zhǔn)確的參考信息。目前通過(guò)發(fā)展移植量子化學(xué)計(jì)算的從頭計(jì)算 MPQC 及半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算軟件 GHEMICAL 等，實(shí)現(xiàn)了對(duì)化合物理化性質(zhì)及構(gòu)象分析的高效計(jì)算，可以為藥物分子設(shè)計(jì)和分子模擬提供精確的基本參數(shù)，減少化合物設(shè)計(jì)的誤差。平臺(tái)集成的藥物分子設(shè)計(jì)和生物信息學(xué)分析軟件，通過(guò)對(duì)人類(lèi)基因組計(jì)劃完成后產(chǎn)生的海量生物信息進(jìn)行整合分析，預(yù)測(cè)靶標(biāo)，進(jìn)而基于靶標(biāo)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)全新的藥物分子。集成體系中還含有用于藥物多樣性設(shè)計(jì)與分析的 BCUT 軟件，主要用于對(duì)虛擬庫(kù)和組合庫(kù)的多樣性分析，可以用最少量的分子數(shù)覆蓋全部化學(xué)空間，提高虛擬庫(kù)設(shè)計(jì)的效率；用于分子類(lèi)藥性分析的 Volsurf 軟件，可基于已有的實(shí)現(xiàn)結(jié)果建立化合物藥代及毒理性質(zhì)預(yù)測(cè)模型，快速預(yù)測(cè)化合物的相關(guān)性質(zhì)，提高藥物候選分子研發(fā)成功的概率。

為配合大規(guī)模的虛擬藥物篩選、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)，平臺(tái)還集成了 ACD 數(shù)據(jù)庫(kù)、化合物體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)庫(kù)、MDDR 數(shù)據(jù)庫(kù)等藥物研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，并初步開(kāi)展了大規(guī)模虛擬庫(kù)的構(gòu)建研究，構(gòu)建了一定規(guī)模的虛擬庫(kù)。同時(shí)整合了自主建立的其他藥物分子設(shè)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，針對(duì)一些明確的靶標(biāo)，基于平臺(tái)構(gòu)建了一些包含大量化合物的靶向虛擬庫(kù)，如 ALK5 抑制劑、FKBPs、CD4、PPARα/δ/γ配體、Bcl-2抑制劑、FabH酶抑制劑、AGEs裂解劑、乙肝衣殼蛋白抑制劑等虛擬庫(kù)的構(gòu)建，每個(gè)虛擬庫(kù)容量超過(guò) 300 萬(wàn)分子，促進(jìn)了相關(guān)領(lǐng)域藥物研發(fā)的發(fā)展。此外，還對(duì)長(zhǎng)期以來(lái)合成的自主產(chǎn)權(quán)的化合物進(jìn)行了整理，形成了實(shí)體化合物庫(kù)，目前該化合物庫(kù)含有 2 萬(wàn)多個(gè)高品質(zhì)化合物，每個(gè)化合物都具有相當(dāng)?shù)募兌龋℉PLC ≥ 98.0%）和庫(kù)存（≥ 100 mg）。同時(shí)對(duì)化合物庫(kù)實(shí)現(xiàn)了科學(xué)管理，包括數(shù)據(jù)庫(kù)軟件和化合物保存方法等方面的管理。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良與上海生物信息技術(shù)研究中心李亦學(xué)等人建立了一個(gè)整合多種生物注釋資源的小分子調(diào)控資源數(shù)據(jù)整合和計(jì)算分析平臺(tái)。該平臺(tái)是一個(gè)可以為藥物研發(fā)提供理論和技術(shù)輔助的整合生物信息、藥物信息和藥物研發(fā)軟件的一體化新藥研發(fā)化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新支撐技術(shù)平臺(tái)，包括一個(gè)綜合性的藥物小分子研究平臺(tái)，其內(nèi)容包括藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)、基于表達(dá)譜數(shù)據(jù)的小分子調(diào)控機(jī)理研究計(jì)算平臺(tái)、基于工作流技術(shù)的小分子功能分析平臺(tái)和基于反向?qū)蛹夹g(shù)的靶標(biāo)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)服務(wù)平臺(tái)等。此外，該平臺(tái)還包括一個(gè)靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDTD），確認(rèn)及潛在靶標(biāo)共 1100 余個(gè)；建立了網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)器 PDTD（http://www.dddc.ac.cn/pdtd/），并已得到廣泛應(yīng)用；建成了目前世界上最大的藥物潛在靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)（TargetBank），確認(rèn)及潛在靶標(biāo)共 4000 余個(gè)；建立了中藥方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，含有方劑 500 余個(gè)，其中有 208 個(gè)復(fù)方，提供中藥有效成分中相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)及其他信息。

2.2 基于平臺(tái)信息技術(shù)的并行新藥研發(fā)模式的建立

利用已有的平臺(tái)技術(shù)，在已建立的基于信息技術(shù)的傳統(tǒng)線(xiàn)性新藥研發(fā)模式（圖1）的基礎(chǔ)上，為增強(qiáng)各項(xiàng)研究分階段之間的有效聯(lián)系，降低耗時(shí)提高研究效率，建立同步并行的研究策略（圖2）以綜合評(píng)價(jià)藥物分子各方面性質(zhì)（包括藥理學(xué)活性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及毒性的早期發(fā)現(xiàn)），整合各方面信息來(lái)指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，建立一個(gè)可行的、能夠提高藥物研發(fā)效率的新藥創(chuàng)制模式。

圖1 傳統(tǒng)的線(xiàn)性新藥研發(fā)模式

圖2 同步并行的新藥研發(fā)模式

2.3 平臺(tái)技術(shù)和并行新藥研發(fā)模式應(yīng)用于原創(chuàng)性工作取得的成果

2.3.1 迅速確定了 SARS 防治藥物的作用靶標(biāo)及潛在的防治藥物 2003年我國(guó) SARS 爆發(fā)流行期間，利用平臺(tái)技術(shù)，基于 SARS-CoV 基因組數(shù)據(jù)在很短的時(shí)間內(nèi)確定了 SARS 防治藥物的作用靶標(biāo)為半胱氨酸蛋白酶 3Clpro。在專(zhuān)利注冊(cè)一周后，Science網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表了德國(guó)科學(xué)家的類(lèi)似研究（Science，2003，300∶1763-1767），驗(yàn)證了研究結(jié)果。采用虛擬篩選技術(shù)從化合物庫(kù)中篩選出化合物E64D，攻毒實(shí)驗(yàn)表明 E64D 是開(kāi)展 SARS 防治藥物研究以來(lái)活性最高的化合物。該項(xiàng)研究成果在國(guó)際上具有領(lǐng)先地位，在國(guó)際上率先從 SARS-CoV的基因組中確定了新藥物作用靶標(biāo)，擁有靶標(biāo)的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和潛在的防治藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)[2-3]。

2.3.2 在國(guó)際上最先發(fā)展有潛在應(yīng)用價(jià)值的PLTP 小分子抑制劑 PLTP 是防治動(dòng)脈粥樣硬化的新靶標(biāo)，目前無(wú)體內(nèi)活性小分子抑制劑報(bào)道。采用平臺(tái)技術(shù)完成對(duì)設(shè)計(jì)的虛擬庫(kù)的篩選，完成了第一批優(yōu)選化合物的合成，發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)全新的有機(jī)小分子抑制劑。在美國(guó)哥倫比亞大學(xué)篩選 PLTP 和CETP 活性得到苗頭化合物活性，對(duì) PLTP 抑制的IC50為8 μmol/L，通過(guò)抑制野生小鼠體內(nèi) PLTP的活性，可以顯著降低小鼠體內(nèi)膽固醇和磷脂的水平，對(duì) CETP 無(wú)活性，有望在國(guó)際上最先發(fā)展出具有治療意義的 PLTP 小分子抑制劑；同時(shí)完成了對(duì)ACD 庫(kù)的虛擬篩選、優(yōu)選化合物的毒性預(yù)測(cè)和ADME 預(yù)測(cè)，確定了 20 個(gè)新結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物，研究成果具有完全的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)[4-5]。

2.3.3 新藥研究取得的成就 采用平臺(tái)技術(shù)對(duì)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病進(jìn)行了藥物先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)研究。針對(duì) 30 余種靶標(biāo)，共進(jìn)行了 500 多萬(wàn)藥次的虛擬篩選，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了 3 萬(wàn)多藥次的實(shí)驗(yàn)篩選，發(fā)現(xiàn)活性化合物 2000 余個(gè)，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，已經(jīng)有一批化合物進(jìn)入臨床前研究。藥物設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥“太羅 TM”正式上市，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益，現(xiàn)年銷(xiāo)售超過(guò) 1.5 億元，累積銷(xiāo)售達(dá) 5 億多元，上繳利稅達(dá) 8900 多萬(wàn)元。

在 2005年，我國(guó)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道禽流感人類(lèi)感染病例，當(dāng)時(shí)我國(guó)面臨無(wú)防治藥物可用的危難時(shí)刻，已經(jīng)建立的以藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)為核心的研究與開(kāi)發(fā)平臺(tái)在應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件快速反應(yīng)方面起到了關(guān)鍵作用。磷酸奧司他韋是世界衛(wèi)生組織推薦的全球防治人禽流感的儲(chǔ)備用藥，采用平臺(tái)技術(shù)對(duì)磷酸奧司他韋進(jìn)行快速研發(fā)，建立了非疊氮藥用生產(chǎn)工藝，在不到 6 個(gè)月時(shí)間內(nèi)完成生產(chǎn)線(xiàn)的建設(shè)并實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，獲得瑞士羅氏公司的專(zhuān)利授權(quán)，2006年6月獲得國(guó)家新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文。建立的非疊氮藥用生產(chǎn)工藝完全不同于已有的疊氮生產(chǎn)工藝，能夠避免疊氮工藝爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，有效地突破產(chǎn)能瓶頸，同時(shí)能夠避免疊氮工藝產(chǎn)生的致突變雜質(zhì)，保證藥品的安全性。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)新的非疊氮工藝審評(píng)非常慎重，為確保大范圍人群用藥的安全性采用了高要求的評(píng)審，突出強(qiáng)調(diào)評(píng)價(jià)新工藝 12 個(gè)中間體、1 個(gè)降解產(chǎn)物和超過(guò) 0.1%量的有關(guān)物質(zhì)的安全性。按照傳統(tǒng)的模式，完成這些工作需要投入大量的時(shí)間、人力和物力，相當(dāng)于完成 14 個(gè)新藥的評(píng)價(jià)工作，而采用已經(jīng)建立的藥物分子早期藥代動(dòng)力學(xué)/毒性預(yù)測(cè)系統(tǒng)對(duì)這些化合物進(jìn)行的科學(xué)安全性評(píng)價(jià)，其結(jié)果獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的充分認(rèn)可，獲國(guó)家批準(zhǔn)的該品種質(zhì)量為國(guó)內(nèi)外同品種目前要求最高的標(biāo)準(zhǔn)。該技術(shù)儲(chǔ)備在應(yīng)對(duì) 2005年H5N1人禽流感和 2009年爆發(fā)甲型 H1N1流感的公共衛(wèi)生事件中發(fā)揮了重要作用，確保了國(guó)家2600 萬(wàn)人份的藥品生產(chǎn)和儲(chǔ)備任務(wù)的提前完成，為防控疫情提供了強(qiáng)有力的藥品保障。

3 展望

藥物信息技術(shù)的發(fā)展對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)帶來(lái)革命性的變革，其成果不僅對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科有巨大的推動(dòng)作用，而且對(duì)健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大影響，也為全球的經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供了強(qiáng)大的動(dòng)力。健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在發(fā)達(dá)國(guó)家已發(fā)展成為支柱產(chǎn)業(yè)，德國(guó)、法國(guó)衛(wèi)生保健費(fèi)用支出在 GDP 的比重在 10%以上，美國(guó)更是高達(dá) 15%，健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為這些國(guó)家重要的支柱產(chǎn)業(yè)之一。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的制高點(diǎn)，已被世界各國(guó)列為高科技的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，是推動(dòng)國(guó)家經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)、優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的重要領(lǐng)域。我國(guó)基本醫(yī)療保障尚處于較低水平，人民群眾基本用藥的保障具有非常重要的社會(huì)意義。

提高新藥的研發(fā)效率、縮短新藥的研發(fā)周期、減少研發(fā)費(fèi)用、降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直是新藥研究人員追求的目標(biāo)。而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)必須突破三大技術(shù)瓶頸，即與疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物大分子數(shù)目的相對(duì)不足、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化效率低下、候選藥物分子藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及毒性的不可預(yù)見(jiàn)性，都制約了新藥創(chuàng)制的發(fā)展。但人們通過(guò)不斷地努力，目前已經(jīng)在各個(gè)方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展和人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成，以人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)為源頭的整合新靶標(biāo)的識(shí)別、虛擬庫(kù)與虛擬高通量篩選、藥代動(dòng)力學(xué)及毒性早期預(yù)測(cè)等藥物分子設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)的新藥研究開(kāi)發(fā)模式將成為突破這三大技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)直接從靶標(biāo)三維空間結(jié)構(gòu)特征篩選或設(shè)計(jì)與靶標(biāo)結(jié)構(gòu)互補(bǔ)、具有治療作用、具有良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥物先導(dǎo)物，與現(xiàn)代新藥研發(fā)技術(shù)如組合化學(xué)、高通量篩選等相結(jié)合，從而高效研發(fā)出高效、低毒副作用的特異性藥物。

綜上，藥物信息技術(shù)在加速新藥的發(fā)現(xiàn)，縮短新藥研發(fā)周期，降低研發(fā)成本；針對(duì)突發(fā)、新發(fā)傳染病快速提供新的防治藥物，維護(hù)國(guó)家公共衛(wèi)生安全；促進(jìn)新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，降低用藥成本，提供優(yōu)質(zhì)價(jià)廉的藥物，降低老百姓用藥負(fù)擔(dān)，節(jié)省國(guó)家醫(yī)保所需財(cái)政資源等方面都起到了極其重要的作用。

志謝感謝中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院郝沛副研究員提供的上海生物信息技術(shù)研究中心的建設(shè)成果

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