周永標(biāo)，潘衛(wèi)松

（廣州市藥品檢驗(yàn)所，廣東廣州 510160）

傳統(tǒng)上認(rèn)為輔料應(yīng)是非活性的，所以出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，人們往往歸之于活性成分。事實(shí)上，輔料并非惰性，藥用輔料所引發(fā)的藥物不良反應(yīng)屢見報(bào)道[1]。葛根素是一有效的β-腎上腺受體阻滯劑。臨床驗(yàn)證有肯定的抗急性心肌梗死，抗高腎素型高血壓、抗心律失常療效。葛根素注射液臨床使用較為廣泛，主要用于輔助治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾及缺血性腦血管病、小兒病毒性心肌炎、糖尿病等。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為葛根無毒。已有報(bào)道小鼠的靜脈注射葛根素的LD50為738.1 mg/kg，95%的可信限為604.0～901.8 mg/kg[2-3]。

目前國內(nèi)生產(chǎn)的葛根素注射液在生產(chǎn)工藝中通常系以50%丙二醇作為增溶劑。丙二醇（1,2-二羥丙烷，propylene glycol，1,2-dihydroxy propan）廣泛用于制藥、食品和化妝品工業(yè)中，在藥品中常用作增溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑等。人體對(duì)于丙二醇的安全范圍并無明確界定，丙二醇對(duì)小鼠靜脈注射的LD50為66 301 mg/kg[4]。筆者在進(jìn)行注射劑標(biāo)準(zhǔn)提高的研究中，發(fā)現(xiàn)葛根素注射劑的毒性反應(yīng)與丙二醇的含量存在相關(guān)性。為了證實(shí)丙二醇的含量影響葛根素注射劑的毒性反應(yīng)，特進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)研究。

1 儀器與試藥

1，2-丙二醇[批號(hào)：20060901-1，分析純，密度（g/ml，20℃）：1.036~1.039，廣州化學(xué)試劑廠]；滅菌注射用水（批號(hào)：0701090202，廣東神州制藥有限公司）；氯化鈉注射液（批號(hào)：D061224，湖南科倫制藥有限公司）；葛根素注射液（規(guī)格：2 ml∶100 mg，內(nèi)含 50%丙二醇）；注射用葛根素（規(guī)格：0.2 g/瓶，凍干粉針，輔料主要是甘露醇、碳酸氫鈉）；葛根素氯化鈉注射液（規(guī)格：250 ml，內(nèi)含葛根素0.4 g與氯化鈉 2.25 g）；葛根素葡萄糖注射液（規(guī)格：250 ml，內(nèi)含葛根素0.3 g與葡萄糖12.5 g）；SPF 級(jí) KM 小鼠（體重：18～20 g，雌雄兼用，廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào)：2007A012）。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

2.1.1 葛根素注射制劑的異常毒性

參照《中國藥典》2005年版附錄Ⅺ C異常毒性檢查法，按照尾靜脈注射給藥法試驗(yàn)。葛根素注射液分別用氯化鈉注射液配制成50.0、40.0、20.0 mg/ml的系列溶液，分別給藥；注射用葛根素分別用氯化鈉注射液配制成55.6、50.0、40.0 mg/ml的系列溶液，分別給藥；葛根素氯化鈉注射液和葛根素葡萄糖注射液分別以制劑原液（50.0 mg/ml）給藥。

2.1.2 丙二醇的異常毒性

2.1.2.1 50%丙二醇溶液的配制 取50 ml丙二醇加滅菌注射用水到100 ml，置200 ml三角燒瓶中，搖勻，121℃加壓30 min后，放涼，備用。

2.1.2.2 20%丙二醇溶液的配制 取上述50%丙二醇溶液2.0 ml，加氯化鈉注射液到5.0 ml，置5 ml量瓶中，搖勻，121℃加壓30 min后，放涼，備用。

2.1.2.3 異常毒性檢查 取上述兩種溶液參照《中國藥典》2005年版，附錄ⅪC異常毒性檢查法，分別給藥，給藥容量分別為1.00、0.50、0.30、0.25、0.20 ml。 同時(shí)將葛根素注射液分別以氯化鈉注射液配制成為50 mg/ml和20 mg/ml的溶液作為對(duì)照試驗(yàn)組，進(jìn)行平行給藥試驗(yàn)。

2.2 結(jié)果

本次試驗(yàn)分別對(duì)國內(nèi)9個(gè)廠家兩種劑型3種規(guī)格共17批樣品進(jìn)行考察，結(jié)果見表1、2。

由表1、2可知，不同劑型的葛根素制劑毒性反應(yīng)情況為葛根素注射液＞注射用葛根素＞葛根素氯化鈉注射液和葛根素葡萄糖注射液；50%丙二醇＞20%丙二醇。而動(dòng)物毒性反應(yīng)表現(xiàn)與丙二醇毒性反應(yīng)基本相同。當(dāng)稀釋藥物濃度即降低藥物中丙二醇的含量時(shí)，藥物的毒性反應(yīng)隨之減輕，而無加丙二醇作助溶劑的其中3種劑型動(dòng)物異常毒性無反應(yīng)或較輕。以上結(jié)果表明葛根素注射液的毒性反應(yīng)與其中丙二醇的含量呈正相關(guān)。

表1 葛根素注射劑不同劑型的異常毒性試驗(yàn)結(jié)果

表2 葛根素注射液和不同濃度丙二醇溶液異常毒性試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

有文獻(xiàn)報(bào)道，WHO根據(jù)代謝和毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將丙二醇的日攝取量定為每千克體重25 mg；丙二醇大量攝取會(huì)引起中樞神經(jīng)不良反應(yīng)[4-6]。因此，注射劑的異常毒性和加入輔料的量有相當(dāng)密切的關(guān)系，臨床使用中根據(jù)實(shí)際情況選用不同的劑型進(jìn)行治療，這也是一種減少臨床出現(xiàn)不良反應(yīng)的手段之一。

注射劑的毒性和輔料的關(guān)系很大。藥用輔料是藥品的一個(gè)重要組分，其質(zhì)量優(yōu)劣直接影響到藥品的質(zhì)量及使用。亮菌甲素的二甘醇事件，國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定聚山梨酯-80為導(dǎo)致臨床魚腥草注射液發(fā)生過敏反應(yīng)的致敏原，臨床上靜脈注射含吐溫-80的注射液，如依托泊苷注射液和多西紫杉醇注射液，常發(fā)生急性超敏反應(yīng)。這些事件都提示注射劑中一部分的不良反應(yīng)是由輔料所導(dǎo)致的。我國專家已經(jīng)越來越意識(shí)到輔料對(duì)于保障臨床用藥安全有效的重要性[7-12]。

美國目前藥劑輔料已達(dá)1 000種以上，共分40多類。其中《美國藥典》1980年收載的法定藥劑輔料為260種；1988年版則增加為330種；1900年版再增加為345種。我國目前藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量少，標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目不齊全，許多常用輔料沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重影響了輔料的管理和使用。我國己經(jīng)制訂并公布的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)占所使用的藥用輔料總數(shù)的比例還不到30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際需求。

目前，世界制劑輔料發(fā)展更為迅速，新輔料不斷問世。近十年來，開發(fā)的新輔料已達(dá)300多種，其中新劑型、新系統(tǒng)及其他制劑用輔料就達(dá)100多種。不但品種大幅度增加，而且型號(hào)多、規(guī)格全。如丙烯酸樹脂有數(shù)十個(gè)不同規(guī)格、型號(hào)的產(chǎn)品，卡波姆有5個(gè)產(chǎn)品，聚乙二醇有23個(gè)不同規(guī)格和型號(hào)。因此對(duì)輔料要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、輔料和活性成分的相互作用的評(píng)估，建立藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注輔料可能的不良反應(yīng)，已經(jīng)成為保障臨床用藥安全有效的重要部分。

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