表面帶有官能團(tuán)的聚合物因其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)而受到許多研究者的關(guān)注。常見的功能基包括羥基、醛基、羧基、氨基、環(huán)氧基等，其中醛基最為引人注目，因?yàn)槿┗稍跍睾蜅l件下很容易地與帶氨基的生物分子如酶、蛋白質(zhì)、縮氨酸、核酸衍生物、藥物等通過Schiff堿化學(xué)鍵合[1,2]，這一特性使得含醛基聚合物在毒性和生物活性藥物的包埋、蛋白質(zhì)以及DNA的包埋、生物活性物質(zhì)的分離和提純、酶和細(xì)胞等生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值[3,4]。

1 藥物控制釋放

改善和控制藥物在體內(nèi)的分布和代謝、實(shí)現(xiàn)緩釋給藥和定向給藥、提高藥物利用率和治療指數(shù)是現(xiàn)代藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)新方向[5,6]。早在20世紀(jì)初，Ehrlich就針對(duì)普通制劑在治療疾病中存在的弊端，提出了靶向給藥的設(shè)想。設(shè)計(jì)合成pH值敏感的偶聯(lián)鍵將藥物與聚合物載體相連接，是實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)定量、定位釋放的一條重要途徑。

醛基能夠在溫和的條件下，與帶氨基的藥物形成Schiff堿。Sokolsky-Papkov等[2]利用多糖中醛基與兩性霉素B(AmB)通過Schiff堿共價(jià)連接，效果良好，有望用于真菌和利什曼原蟲感染的治療；Ma等[7]利用碳磁性納米微球(CMNP)表面的醛基與抗癌藥阿霉素(DOX)連接，得到結(jié)合藥CMNP-DOX，負(fù)載效率高。

Schiff堿是對(duì)酸敏感的基團(tuán)，在中性及弱堿條件下是穩(wěn)定的；但在酸及弱酸環(huán)境下，Schiff堿斷裂，釋放藥物。Ulbrich等利用該特性做了大量的研究工作[8～13]。

據(jù)報(bào)道[14]，癌細(xì)胞及癌變部位呈弱酸性，而正常細(xì)胞呈中性，載體通過形成Schiff堿連接藥物，只在癌變部位釋放藥物，只殺死癌細(xì)胞而不損害正常細(xì)胞，達(dá)到定位釋放的目的，從而減少對(duì)人體的毒副作用。

Yoo等[15]利用聚氧乙烯-b-聚(L-乳酸)(PEO-b-PLLA)共價(jià)結(jié)合DOX，所形成的膠束具有pH值依賴性，由于胞飲作用和內(nèi)涵體的酸性，導(dǎo)致Schiff堿斷裂，釋放DOX；以人淋巴母細(xì)胞(HSB-2)為模型，48 h后共價(jià)結(jié)合的藥物在腫瘤細(xì)胞釋放的DOX比游離藥物更多，從而顯示出更大毒性。

2 酶和細(xì)胞的固定化

酶是高效、專一性強(qiáng)的生物催化劑，生物體內(nèi)的各類化學(xué)反應(yīng)都是在酶催化下進(jìn)行的。但酶對(duì)高離子濃度、熱、強(qiáng)堿、強(qiáng)酸及部分有機(jī)溶劑不夠穩(wěn)定，容易失活而降低其催化性能；而且自由酶在水溶液中很不穩(wěn)定，不能重復(fù)使用[16]，這些不足大大限制了酶促反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

20世紀(jì)60年代，隨著固定化酶技術(shù)(Immobilized enzyme technology)的出現(xiàn)，不僅克服了上述缺點(diǎn)，而且酶可以重復(fù)使用，提高了利用率，更有利于發(fā)揮其功效[17,18]，使之成為生物技術(shù)中最為活躍的研究領(lǐng)域之一。酶(細(xì)胞)的固定化方法大致可分為包埋法、吸附法、共價(jià)偶聯(lián)法三種[19]。其中共價(jià)偶聯(lián)法是將酶直接通過共價(jià)鍵與載體的功能基相結(jié)合，具有較好的穩(wěn)定性，有利于酶的連續(xù)使用，是目前研究和應(yīng)用最為活躍的一類酶固定化方法。醛基在溫和條件下即可直接與酶(細(xì)胞)上的-NH2形成Schiff堿而偶聯(lián)，不需要活化，為共價(jià)固定酶(細(xì)胞)提供了非常便利的固定化方法[1,20,21]。Bartlett等[22]以γ-射線引發(fā)丙烯醛與聚乙烯膜接枝聚合后，利用活潑醛基共價(jià)固定葡萄糖氧化酶，效果良好。李軍等[23]利用丙烯醛接枝苯乙烯共聚物中的醛基與蛋白質(zhì)的氨基形成Schiff堿共價(jià)固定蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)不僅固定牢固、不會(huì)脫落，而且固定量可以控制。

固定化細(xì)胞是固定化酶技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，類似于多酶的固定化。固定化細(xì)胞不僅可以省去酶的分離純化工作，減少酶活性損失;而且可以利用其包含的多酶系統(tǒng)完成催化過程，比固定化酶更具優(yōu)勢(shì)，因此倍受重視。目前日本和歐美各國都在開發(fā)這類技術(shù)，有的已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

設(shè)計(jì)和合成具有特定反應(yīng)性功能團(tuán)的功能高分子載體，使其所帶功能團(tuán)在溫和條件下與所吸附酶(細(xì)胞)的氨基、羧基等蛋白質(zhì)殘基共價(jià)偶聯(lián)，所得的固定化酶(細(xì)胞)活力損失較小、傳質(zhì)效率高、同時(shí)具有吸附法及共價(jià)偶聯(lián)法的優(yōu)勢(shì)而避免了包埋法的缺點(diǎn)，是固定化酶(細(xì)胞)載體材料的發(fā)展方向。含醛基聚合物在固定化酶(細(xì)胞)方面具有廣闊的發(fā)展前景。

3 臨床診斷試劑

由于抗體能夠高選擇性地和抗原結(jié)合，因此，臨床上常以此來診斷疾病。其診斷機(jī)理為：將抗體固定在含功能團(tuán)的微球上，因抗體-抗原間的特異性結(jié)合而在微球表面發(fā)生凝聚反應(yīng)(圖1)，可快速、直觀、方便地定性或定量確認(rèn)診斷液中是否存在抗原，該法靈敏度高。

圖1 凝聚反應(yīng)

早在20世紀(jì)六七十年代，人們就利用聚苯乙烯微球固定抗體gamma-Globulins用于臨床診斷測(cè)試[24,25]，但聚苯乙烯微球只單純地依靠疏水作用吸附抗體，非特異性吸附非常嚴(yán)重；親水性表面有利于抑制抗體以外的蛋白質(zhì)類的吸附，但是抗體不能通過吸附進(jìn)行固定。因此，人們開始采用親水性較強(qiáng)的微球通過化學(xué)法來固定抗體，如聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)微球和聚(甲基丙烯酸縮水甘油酯)微球等[26]。

醛基是親水性的活潑官能團(tuán)，在溫和條件下不需活化即可直接與抗原反應(yīng)，不僅減少了反應(yīng)步驟，而且能保持更好的活性。特異性好、親和力強(qiáng)的含醛基聚合物微球是新一代先進(jìn)的免疫載體微球,是研究開發(fā)的重點(diǎn)。有人曾將1～20 μm的磁性含醛基聚合物微球成功用于人血、尿和腦脊液中蛋白的熒光免疫分析和甲狀腺素的放射免疫分析。Slomkowski等[27]采用乳液聚合法制備了具有-CHO、-CH2OH和-COOH的三種聚合物微球(圖2)，共價(jià)固定γ-球蛋白(γ-G)、人纖維蛋白原(Fb)、人血清蛋白(HAS)、葡萄糖氧化酶(GOD)等生物活性大分子，其中含醛基聚合物的共價(jià)綁定不需要活化；并對(duì)共價(jià)固定抗體、抗原的聚合物微球進(jìn)行了抗體抗原的凝聚反應(yīng)測(cè)試。結(jié)果表明，除抗原和抗體之間的引力外，抗體固定化微球之間的靜電引力、抗原之間的靜電引力均會(huì)影響凝聚反應(yīng)，這與Okubo等[28]研究結(jié)果一致。

含醛基聚合物微球還可用于免疫親和色譜分離中以純化蛋白質(zhì)或血液灌注除去體內(nèi)有毒成分，如去除劇毒農(nóng)藥百草枯、有毒藥物地高辛、有毒金屬和抗原、抗體復(fù)合物等。此外，含醛基聚合物微球還有望通過檢測(cè)突變基因DNA或RNA，用于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)；利用藥物和作用靶點(diǎn)的特異相互作用，用于藥物的篩選和藥物作用靶點(diǎn)的探索。

4 組合化學(xué)中的聚合物載體材料及聚合物清除劑

1963年，自Merrifield[29]提出固相多肽合成法以來，以聚合物為載體的固相合成以其獨(dú)特的魅力引起了研究者的注意。隨著快速、高效的藥物篩選技術(shù)高通量篩選(High throughout screening)的確立，20世紀(jì)90年代初，出現(xiàn)了第一個(gè)用固相法合成的小分子庫，組合化學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。隨后，組合化學(xué)作為一門新興學(xué)科活躍于化學(xué)界和醫(yī)藥界，組合化學(xué)技術(shù)成為一種高效、可靠的重要開發(fā)工具。而作為組合合成中的聚合物載體不僅要求化學(xué)惰性、有一定的溶脹性、機(jī)械穩(wěn)定性好、易于再生，而且對(duì)載體的連接臂和功能團(tuán)也有

圖2 含有醛基、羧基和羥基的聚合物微球共價(jià)固定蛋白質(zhì)

有一定的要求，因?yàn)樗苯佑绊懙疆a(chǎn)物的解脫方式，進(jìn)而影響產(chǎn)物的產(chǎn)率及純度。因而開發(fā)含多種形式功能團(tuán)的新型聚合物載體材料是組合化學(xué)中的重要內(nèi)容。

圖3 AMEBA樹脂的固相合成

組合化學(xué)另外一個(gè)技術(shù)是液相合成，與固相合成相比，液相合成反應(yīng)時(shí)間短、技術(shù)成熟，但后處理繁雜。如果在液相反應(yīng)結(jié)束后，將帶有特殊功能基的固相試劑加入到液相體系中，使其與體系中過量的原料及副產(chǎn)物反應(yīng)，最后通過簡(jiǎn)單過濾就可達(dá)到純化反應(yīng)產(chǎn)物的目的，這樣不但保持了液相反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn),而且簡(jiǎn)化了后處理過程。所加的固相試劑被稱為清除樹脂(Scavenger resin)或聚合物清除劑。1996年，Kaldor等[38,39]首次使用不同的清除樹脂(伯胺、異氰酸酯、醛基、酰氯樹脂)對(duì)液相平行合成制備的小分子庫進(jìn)行了純化操作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清除樹脂對(duì)較復(fù)雜化合物的合成均能起到很好的清除作用，證實(shí)了這種純化技術(shù)的優(yōu)越性。

以醛基為反應(yīng)活性基團(tuán)的交聯(lián)聚苯乙烯樹脂是一類用途廣泛的功能高分子材料，不僅可用作固相有機(jī)合成載體，而且可作為液相合成樹脂清除劑[40]，用于清除肼、羥氨、巰氨等[41]過量試劑。Lin等[42]以丙烯醛樹脂作為清除樹脂用于苯甲酰氯與一系列的伯胺反應(yīng)制備酰胺小分子庫，產(chǎn)物純度高達(dá)98.2%～99.9%。

5 結(jié)語

含醛基聚合物是一類用途廣泛的功能高分子，尤其在新材料、生物醫(yī)藥等領(lǐng)域中的應(yīng)用更能顯示其優(yōu)異的性能和很高的附加值，近年來，逐漸受到人們的重視。但含醛基聚合物的合成研究和應(yīng)用進(jìn)展相對(duì)比較緩慢，國內(nèi)這方面的研究更顯不足，基本處于研究階段, 其產(chǎn)品的工業(yè)化、市場(chǎng)化還有待進(jìn)一步探索，研究和開發(fā)含醛基聚合物具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

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