近年來(lái)，羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。作為合成以上藥物的中間體，紅霉素肟具有重要工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，紅霉素肟的合成工藝水平不斷提高，生產(chǎn)原料由初期的紅霉素堿[1]改為價(jià)格低廉的硫氰酸紅霉素[2]，紅霉素轉(zhuǎn)化率提高到95.8%、純度提高到92%以上，基本滿足了生產(chǎn)的需要，但仍存在生產(chǎn)周期長(zhǎng)、收率不穩(wěn)定等問(wèn)題。

為此，作者進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，確定了影響紅霉素肟的收率和純度的關(guān)鍵因素，優(yōu)化了工藝條件，并成功進(jìn)行了公斤級(jí)制備。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試藥、試劑和儀器

硫氰酸紅霉素(紅霉素A含量76%)，河南九州藥業(yè)公司。

冰乙酸、三乙胺、鹽酸羥胺、氫氧化鈉、甲醇均為分析純。

SPD-10Avp型高效液相色譜儀(日本島津)，PHS-3C型酸度計(jì)。

1.2 方法

1.2.1 原料預(yù)處理

將硫氰酸紅霉素于50℃干燥4 h，測(cè)干燥失重≤1.5%；將鹽酸羥胺于50℃干燥4 h，測(cè)干燥失重≤1.0%；三乙胺、冰乙酸重蒸。

1.2.2 液態(tài)緩沖鹽的配制

將三乙胺和冰乙酸混合(產(chǎn)生大量熱量)，降溫至室溫，調(diào)pH值(如為酸性用三乙胺調(diào)節(jié)，如為堿性用冰乙酸調(diào)節(jié))至7.0～7.2，即得到液態(tài)緩沖鹽，室溫下為無(wú)色澄清液體。

1.2.3 肟化

取液態(tài)緩沖鹽，加鹽酸羥胺72 g，攪拌均勻，滴加三乙胺調(diào)pH值至6.7～6.9，加入硫氰酸紅霉素100 g，攪拌，于50℃保溫反應(yīng)20 h。

1.2.4 結(jié)晶

向肟化反應(yīng)液中加入甲醇40 mL，攪拌均勻，降溫至20℃，離心過(guò)濾，濾餅加甲醇200 mL，攪拌均勻，用2 mol·L-1NaOH溶液調(diào)pH值至11，滴加純化水，析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌，真空干燥，得紅霉素肟。

2 結(jié)果與討論

2.1 液態(tài)緩沖鹽用量對(duì)反應(yīng)的影響(表1)

表1 液態(tài)緩沖鹽用量對(duì)反應(yīng)的影響

從表1可以看出，液態(tài)緩沖鹽用量越大，單位時(shí)間內(nèi)反應(yīng)進(jìn)行得越徹底，紅霉素肟收率越高；但液態(tài)緩沖鹽用量超過(guò)200 g時(shí)，紅霉素肟收率變化不大。因此，確定液態(tài)緩沖鹽最佳用量為200 g。

2.2 原料水分對(duì)反應(yīng)的影響(表2)

表2 原料水分對(duì)反應(yīng)的影響

從表2可以看出，嚴(yán)格控制水分可以提高紅霉素肟的收率和純度。因此，原料需經(jīng)干燥處理。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響(表3)

表3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

從表3可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，紅霉素肟的收率和純度都有提高；但反應(yīng)溫度超過(guò)50℃后，紅霉素肟純度有所下降。因此，確定最佳反應(yīng)溫度為50℃。

2.4 討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[3]，推導(dǎo)紅霉素A肟化反應(yīng)機(jī)理可能是：紅霉素A的9-位羰基在酸性環(huán)境中質(zhì)子化，然后發(fā)生親核加成反應(yīng)和中間過(guò)渡態(tài)脫水，生成目標(biāo)產(chǎn)物。如果這個(gè)機(jī)理成立，使用極性較強(qiáng)的溶劑應(yīng)該可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。作者查閱有關(guān)文獻(xiàn)[4]，發(fā)現(xiàn)所有的紅霉素肟合成方法都使用甲醇、乙醇或異丙醇等醇類(lèi)溶劑，尚無(wú)使用其它種類(lèi)溶劑的報(bào)道。此外，反應(yīng)過(guò)程中采用緩沖體系保持pH值6.5～7.0可以有效降低紅霉素A的酸性降解。綜合考慮，作者設(shè)計(jì)了一種兼具較強(qiáng)極性和穩(wěn)定的pH緩沖性能的室溫液態(tài)緩沖鹽，同時(shí)具有加快反應(yīng)速度和控制pH值的作用。以其作為反應(yīng)溶劑，在嚴(yán)格控制反應(yīng)體系水分的情況下，解決了生產(chǎn)周期長(zhǎng)和收率不穩(wěn)定的問(wèn)題。為紅霉素肟的合成工藝設(shè)計(jì)提供了一種新的思路。

3 結(jié)論

以硫氰酸紅霉素為原料、液態(tài)緩沖鹽為溶劑制備了紅霉素肟，確定紅霉素肟的最佳合成工藝如下：液態(tài)緩沖鹽用量200 g、反應(yīng)溫度50℃、原料總水分≤4.0%，此時(shí)紅霉素肟的收率為71.3%、純度為92.8%。

參考文獻(xiàn)：

[1] 汪松美,儲(chǔ)金宇,吳春篤. 紅霉素A制備紅肟的研究[J].安徽化工, 2006,32(3)：21-22.

[2] 李峰,陳輝. 紅霉素肟合成工藝研究[J]. 河南化工, 2008, 25(8)：26-27.

[3] 石巖,錢(qián)國(guó)華,梁建華,等. 紅霉素肟合成反應(yīng)研究[J].合成化學(xué), 2001,9(2) ：172-174.

[4] 姜華,許青青. 紅霉素衍生物中間體紅霉素A肟的合成新工藝[J].化工生產(chǎn)與技術(shù), 2008,15(3)：13-15.