王 軒，沈 彬，曹 征，匡 武，崔曉云，吳 旸，郭自強，朱正言(.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院心內(nèi)科，北京市 00078;.中國醫(yī)科大學北京順義醫(yī)院心血管中心，北京市 0300)

替羅非班是一種非肽類的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)與聚集;通過抑制血小板聚集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用，其作用完全、徹底。Kim等［1］研究表明，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能明顯降低AMI患者的心血管不良事件的發(fā)生率。急診經(jīng)皮冠狀動脈(冠脈)介入治療(PCI)目前是 ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)最有效的治療方法，PCI術(shù)中的抗血小板、抗血栓治療以及出血情況是臨床醫(yī)生不容忽視的問題，國內(nèi)有關(guān)老年STEMI患者急診PCI術(shù)中應用替羅非班的安全性和有效性報道不多。本研究旨在評價替羅非班(通用名:鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，商品名:欣維寧，武漢遠大制藥集團生產(chǎn))在老年STEMI急診PCI中的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇2007年3月～2009年3月 STEMI住院的老年患者56例，按入院時間順序分為治療組(替羅非班 +PCI)30例，平均年齡66.45±12.2歲(60～81歲);對照組(直接 PCI)26例，平均年齡68.32±10.6歲(60～85歲)。入選標準:(1)年齡≥60歲;(2)符合急診 PCI治療適應證的 STEMI行直接 PCI患者［2］。排除標準:年齡 ＜60歲，伴有心源性休克、嚴重左心功能不全、血流動力學不穩(wěn)定者、有活動性出血者、嚴重肝腎功能障礙患者。兩組患者入院后常規(guī)18導聯(lián)心電圖、心肌酶譜、生化、血凝、血常規(guī)等檢查;兩組患者基本資料無統(tǒng)計學差異(見表1)。

1.2 治療方法

入選患者術(shù)前均嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300～600 mg，術(shù)后阿司匹林 300 mg·d-1，氯吡格雷 75 mg·d-1。兩組均行急診冠脈造影檢查并對梗死相關(guān)血管(IRA)行急診PCI治療。治療組術(shù)前半小時給予替羅非班負荷量(10 μg·kg-1)，3分鐘靜脈推注，年齡在70歲以上或腎功能不全患者首次負荷劑量減半，繼以0.15 μg·kg-1·min-1微量泵靜脈維持24～72小時;兩組 PCI術(shù)中給予肝素100 μg·kg-1，監(jiān)測并維持活化凝血時間(ACT)200～250;術(shù)后兩組均給予低分子肝素納(克賽，Clexane，Aentis)4 000～6 000 U/12小時，皮下注射3～5天，劑量依體重調(diào)整。

1.3 觀察指標

(1)觀察 PCI術(shù)前、術(shù)后 IRA TIMI血流情況，判定依據(jù)參照 TIMI試驗［3］;(2)心電圖判斷:入選病例分別于急診 PCI前和術(shù)后90分鐘記錄標準18導聯(lián)心電圖，計算ST段回落率;(3)術(shù)后1周測量左心室射血分數(shù)(LVEF);(4)住院期間和隨訪30天內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)(死亡、再發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛)和出血并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS11.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有顯著性意義。

表1 兩組患者基本資料比較(±s)Tab 1 Comparison of basic data between two groups of patients(±s)

表1 兩組患者基本資料比較(±s)Tab 1 Comparison of basic data between two groups of patients(±s)

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2 結(jié)果

2.1 兩組患者TIMI血流情況

兩組病例均接受冠脈造影檢查、所有入選病例PCI治療均獲得成功;兩組患者IRA分布、病變支數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義。PCI術(shù)前治療組IRA的TIMI血流分級有增高趨勢，0級和1級發(fā)生率偏低，2級和3級發(fā)生率偏高，和對照組比較差異有顯著性意義(P＜0.05);PCI術(shù)后兩組的TIMI血流比較差異無顯著性意義(P ＞0.05)(見表2)。

2.2 術(shù)后90分鐘心電圖ST段抬高回落情況和術(shù)后1周LVEF比較

PCI術(shù)后治療組90分鐘心電圖ST段下降幅度大于對照組，兩組比較有顯著性差異(P ＜0.05)。1周后超聲心動檢查，治療組LVEF值有高于對照組的趨勢，但兩組比較無顯著性差異(P ＞0.05)(見表3)。

表2 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后TIMI血流情況Tab 2 Blood flow of TIMI of two groups of patients before and after PCI surgery

表3 兩組心電圖ST段下降幅度和LVEF值Tab 3 Decrease of ST－segment elevation and LVEF values in the two groups

2.3 30天內(nèi)發(fā)生的MACE和出血并發(fā)癥

治療組MACE(3/30)明顯低于對照組(5/26)(P＜0.05)，兩組均未發(fā)生腦出血、消化道大出血等嚴重出血并發(fā)癥。治療組術(shù)后小出血并發(fā)癥較對照組有增加的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)(見表4)。

表4 兩組MACE和小出血并發(fā)癥發(fā)生率Tab 4 Incidences of MACE and bleeding complications in two groups

3 討論

STEMI再灌注治療的目標是盡快開通IRA，恢復心肌組織細胞的血流再灌注，改善心功能和避免存活心肌進一步受損，降低死亡率。急診PCI目前仍然是治療急性STEMI最有效的方法。但富含血栓的冠脈行介入治療時會增加血栓脫落和冠脈遠端微循環(huán)栓塞的可能，導致冠脈血流或心肌組織血流灌注不能恢復，出現(xiàn)“無再流”現(xiàn)象。STEMI患者 PCI術(shù)中強化抗凝和抗血小板治療能夠減少血栓栓塞和“無再流”的發(fā)生［4］。Martínez-Ríos 等［5］研究表明血小板 GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑(替羅非班)有強效的抗血小板作用，可有效預防“無再流”現(xiàn)象，顯著降低STEMI患者的死亡率，改善預后。張懷勇等［6］對79例 STEMI患者隨機對照研究，結(jié)果表明早期使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班，可以明顯減少STEMI梗死相關(guān)血管內(nèi)血栓的發(fā)生率。李衛(wèi)東等［7］通過對68例急性心肌梗死行PCI患者隨機分為替羅非班組(PCI+替羅非班，28例)和對照組(PCI，40例)，均于發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI術(shù)。PCI術(shù)前服用氯吡格雷 300～600 mg，阿司匹林300 mg，術(shù)后各 75 mg·d-1，PCI術(shù)中均給予肝素8 000 ～10 000 U。替羅非班組PCI術(shù)中冠脈內(nèi)注入鹽酸替羅非班10μg·kg-1，靜脈維持量0.15 μg·kg-1·min-124～36 h。觀察兩組 PCI術(shù)后即刻梗死相關(guān)血管(IRA)心肌梗死溶栓(TIMI分級)血流情況，術(shù)后30天內(nèi)出血并發(fā)癥及主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生情況。結(jié)果:替羅非班組 TIMI 3級血流96.4%(27/28)，對照組82.5%(33/40)(P＜0.05);主要不良心臟事件的發(fā)生率替羅非班組7.1%(2/28)，對照組17.5%(7/40)(P＜0.05);出血并發(fā)癥發(fā)生率兩組比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論表明在急性心肌梗死介入治療中，應用鹽酸替羅非班能改善急性心肌梗死患者PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管的TIMI血流。所以對STEMI患者行急診PCI治療時在常規(guī)抗血小板治療的基礎(chǔ)上加上替羅非班可以徹底地抑制血小板集聚、防治血小板血栓形成，從而減少缺血性心血管事件的發(fā)生?？傊媪_非班是種特異性高的非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，作用環(huán)節(jié)在血小板聚集和激活的最后共同通路，具有作用強而廣泛的特點。替羅非班作為抗血小板藥中的一支奇葩，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑進展十分迅速，對膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受體選擇性高，在治療血栓、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、非ST段抬高心肌梗死者方面展現(xiàn)了良好的治療前景［8］。

本研究觀察老年急性STEMI患者行急診PCI治療的結(jié)果表明，應用替羅非班治療后患者出現(xiàn)再灌注時間早，PCI術(shù)前IRA TIMI血流分級提高，微血管的灌注和心肌的血供改善較對照組提前;遠端血管顯示良好，減少PCI圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，提高手術(shù)成功率。替羅非班能顯著增加術(shù)后ST段回落，增加梗死邊緣區(qū)的血液供應，有效改善左室射血分數(shù);本研究中替羅非班組術(shù)后30天MACE較對照組明顯減少。替羅非班的主要不良反應是出血，在本研究中未發(fā)生大出血，出現(xiàn)的少量出血情況兩組對比差異無統(tǒng)計學意義。

本研究結(jié)果表明，在老年急性 STEMI患者行急診 PCI術(shù)中應用國產(chǎn)替羅非班(欣維寧)是安全、有效的。由于替羅非班抑制血小板聚集可增加出血的危險，在和其他抗血小板、抗凝藥物聯(lián)合應用時，為避免相關(guān)不良事件的發(fā)生，需要加強血紅蛋白、活化部分凝血酶原時間(APTT)、活化凝血時間(ACT)、血小板(PLT)的監(jiān)測。本研究樣本例數(shù)偏少，隨訪時間較短，如何選擇合適的用藥劑量及合理的用藥時間，制定最佳用藥方案還有待進一步研究探討。

［1］Kim JH，Jeong MH，Rhew JY，et al.Long-term clinical outcomes of platelet glycoprotein Пb/Шa inhibitor combined with low molecular weight heparin in patients with acute coronary syndrome［J］.Circ J，2005，69(2):159.

［2］《中華醫(yī)學會心血管病學分會中華心血管病雜志》編輯委員會.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南［J］.中華心血管病雜志，2002，30(12):707.

［3］The TIMI Study Group.The Thrombolysis in Myocardial infarction(TIMI)tRIAL.Phase I findings［J］.N Engl J Med，1985，312(14):932.

［4］Rezkalla SH，Kloner RA.No-reflow phenomenon［J］.Circulation，2002，105(5):656.

［5］Martínez-Ríos MA，Rosas M，González H， et al.Comparision ofreperfusion regimenswith orwithout tirofiban in ST-elevation acute myocardial infarction［J］.AM J Cardiol，2004，93(3):280.

［6］張懷勇，于 波.替羅非班對急性心?；颊呒痹\ PCI中冠脈內(nèi)血栓的影響［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2008，8(9):1 702.

［7］李衛(wèi)東，張國輝，鮑中華，等.替羅非班在急性心肌梗死介入治療中的應用［J］.江蘇大學學報(醫(yī)學版)，2009，19(1):62.

［8］張石革.血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的進展與臨床評價［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2006，6(6):332.