左富義，于 波，白 雪，孫 亮(北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心，北京市 100700)

直腸癌的發(fā)病率近來呈上升趨勢(shì)，隨著新型化療藥物的出現(xiàn)，尤其是鉑類藥物的改進(jìn)，新的化療方案的推廣應(yīng)用，以及作為直腸癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式TME(直腸全系膜切除術(shù))的采用，其總體生存率有了明顯地提高［1～4］。我中心在采用TME術(shù)式的基礎(chǔ)上，對(duì)同期的直腸癌腫瘤患者進(jìn)行了 FOLFOX4方案化療，分別應(yīng)用了國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑(奧沙利鉑注射液)和進(jìn)口奧沙利鉑(樂沙定)，對(duì)比分析了兩種藥物的安全性及有效性，得到了3年的數(shù)據(jù)總結(jié)資料，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析我中心自2005年10月～2007年1月收治的直腸癌患者，共入組了97例患者，其中男61例，女36例。年齡28～65歲，平均55.3歲。其中TNMⅡ期患者37例，TNMⅢ期直腸癌患者60例?；颊呔惺中g(shù)治療，采用標(biāo)準(zhǔn)的TME手術(shù)。手術(shù)方式為:經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)，套入式結(jié)直腸粘膜吻合保肛術(shù)/器械吻合保肛術(shù)，術(shù)后均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為直腸腺癌。國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑為深圳海王產(chǎn)奧沙利鉑注射液，50 mg/支;進(jìn)口奧沙利鉑為賽諾菲生產(chǎn)的樂沙定，50 mg/支。

1.2 治療方法

患者隨機(jī)分為國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑組(A組)，52例;進(jìn)口奧沙利鉑組(B組)45例?；煼桨笧?FOLFOX 4兩周、48小時(shí)方案:奧沙利鉑 85 mg·(m2)-1，氟脲嘧啶注射液(5-Flurouracil，5-FU)350 mg·(m2)-1，亞葉酸鈣注射液(Leucovorin，LV)200 mg·(m2)-1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，記數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)分析，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估生存率和生存時(shí)間，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑的不良反應(yīng)

在直腸癌術(shù)后化療期間，我們進(jìn)行了不良反應(yīng)事件統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)兩組每一事件的不良反應(yīng)數(shù)無明顯差異，兩組各事件間差異無顯著性意義(P＞0.05)，具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑不良反應(yīng)比較(n)Tab 1 Adverse reactions of domestic vs.imported oxaliplatin

2.2 國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑的治療效果分析

國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑的在1、2年的局部復(fù)發(fā)數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)及生存率相比無顯著性差異(P＞0.05)，3年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)無顯著性差異(P＞0.05)，但在3年的局部復(fù)發(fā)數(shù)有顯著差異(P＜0.01)，及3年生存數(shù)有明顯差異(P＜0.05)，具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑治療效果分析(n)Tab 2 Comparison of treatment efficacy between domestic and imported oxaliplatin

3 討論

隨著新型化療藥物的應(yīng)用，直腸癌術(shù)式的規(guī)范化，以及術(shù)后各項(xiàng)綜合治療的開展，以及多中心大量前瞻性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的指導(dǎo)，直腸癌近年的5年生存率比以往有了顯著地提高［5，6］。FOLFOX方案在直腸癌術(shù)后的輔助化療地位尤其得到了廣泛重視，它不僅降低了術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而且顯著延長(zhǎng)了患者的生命［7～9］，改善了患者的生存質(zhì)量。

從本組的結(jié)果看患者應(yīng)用奧沙利鉑的主要不良反應(yīng)仍是消化道癥狀，如惡心、嘔吐，在其他方面，骨髓抑制及肌肉關(guān)節(jié)痛也比較明顯，且國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑相比無明顯差異。筆者近年通過在化療前、后應(yīng)用不同類型的中樞性止吐藥物后，上述消化道癥狀有所減輕，發(fā)生率有所減少。而骨髓抑制不能完全解除，只有在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象后才能作到化療的安全性。對(duì)于治療肌肉關(guān)節(jié)痛，有的文獻(xiàn)建議應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥或其他類型的藥物，筆者認(rèn)為效果均不明顯，隨著化療的結(jié)束，肌肉關(guān)節(jié)痛可以緩慢消除，不必刻意去處理。對(duì)于肝功能異常的患者，化療中應(yīng)注意應(yīng)用保肝藥物，多數(shù)病例可以在停藥后恢復(fù)正常。嚴(yán)重的腹瀉發(fā)生率較低，可以在腹瀉時(shí)加用解痙藥物加以緩解。對(duì)于外周神經(jīng)毒性的處理，近年來我們通過應(yīng)用PICC管(經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管)，可以減輕部分患者輸注奧沙利鉑引起的四肢麻木癥狀。二者出現(xiàn)的過敏反應(yīng)十分罕見，但各中心都有過此類情況發(fā)生，應(yīng)引起重視?；熤幸骱蒙w征的監(jiān)護(hù)工作，以及應(yīng)急的急救措施和藥品，以防出現(xiàn)意外情況［10］。

從應(yīng)用效果來看，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑的有效性是不容質(zhì)疑的，它的1年、2年及3年存活率分別為92.31%、80.77和73.0%，優(yōu)于以往的順鉑等老一代產(chǎn)品［11～14］;而進(jìn)口奧沙利鉑分別為97.78%、84.44%和77.78%，二者相比有一定的差異，說明進(jìn)口奧沙利鉑有一定的非劣性，效果優(yōu)于國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑。對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率來說，二者相差不顯著。對(duì)于局部復(fù)發(fā)率來說，國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑要明顯高于進(jìn)口奧沙利鉑。國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口奧沙利鉑3年總的復(fù)發(fā)率為19.23%:11.11%，說明進(jìn)口奧沙利鉑在控制局部復(fù)發(fā)來說，有一定的優(yōu)勢(shì)。

從生物利用度來分析二種奧沙利鉑的有效性來看，國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑特點(diǎn):以130 mg·(m2)-1的劑量連續(xù)滴注2小時(shí)，其血漿總鉑峰值達(dá)5.1±0.8 μg·mL-1·h-1。當(dāng)輸液結(jié)束時(shí)，50%血漿鉑呈游離態(tài)，而另外50%存在于血漿中，25%的血漿呈游離態(tài)，另75%與蛋白質(zhì)結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合鉑逐步升高，于給藥第5天之后穩(wěn)定于95%的水平。藥物的清除分為兩個(gè)時(shí)相，其消除相半衰期約為40小時(shí)。而樂沙定的特點(diǎn):以130 mg·(m2)-1的劑量連續(xù)滴注2小時(shí)，其血漿總鉑峰值達(dá)8.20 ±2.40 μg·mL-1·h-1，當(dāng) 2 小時(shí)輸液結(jié)束時(shí)，15% 血漿鉑呈游離態(tài)，而另外85%存在于血漿中，無完整藥物，與紅細(xì)胞及血紅蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合，半衰期接近紅細(xì)胞與血紅蛋白的自然壽命;第1周期以后達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。藥物的消除相半衰期約為273±19.0小時(shí)(參見二者使用說明書)。

總結(jié)如下，進(jìn)口奧沙利鉑(樂沙定)的血漿總鉑峰值高于國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑，其半衰期、消除相半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，血漿游離態(tài)鉑濃度較高。因此可以從側(cè)面推斷出進(jìn)口奧沙利鉑(樂沙定)的臨床應(yīng)用效果優(yōu)于國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑。

一組最新的數(shù)據(jù)支持上述觀點(diǎn)，Etienne-Grimaldi MC［8］的研究結(jié)果證明，應(yīng)用FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌，其3年無病生存率78.7%，與我中心的結(jié)果相近。而國(guó)內(nèi)應(yīng)用國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑，作者統(tǒng)計(jì)了近3年發(fā)表的5篇文獻(xiàn)，共計(jì)5個(gè)中心入組的 289 例病例，其 3 年無病生存 率 約為 71.2%［1，4，6，7，15，16］。當(dāng)然這個(gè)數(shù)據(jù)只能說明進(jìn)口奧沙利鉑(樂沙定)比國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑具有非劣性，不能單純說明進(jìn)口奧沙利鉑一定優(yōu)于國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑。

由于我中心開展應(yīng)用FOLFOX方案的時(shí)間不是很長(zhǎng)，其5年大宗數(shù)據(jù)還需要時(shí)日。與國(guó)外數(shù)據(jù)相比，F(xiàn)OLFOX方案是安全有效的，這與我們得到的3年結(jié)果相一致。基于我國(guó)國(guó)情的原因，仍有一大批經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較差的偏遠(yuǎn)地方，無法承受進(jìn)口奧沙利鉑的價(jià)格;對(duì)于一部分經(jīng)濟(jì)條件較好的患者，可以考慮采用含有進(jìn)口奧沙利鉑(樂沙定)的FOLFOX方案，這對(duì)于整體病情的控制還是有益的。

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