高賢榮 杜瑞伶 馬美英

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)主要的慢性微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致DM患者死亡的主要原因之一。尿微量白蛋白尿是早期DN的生化表現(xiàn)，若在此期對(duì)患者進(jìn)行有效干預(yù)治療，有希望延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN的發(fā)展。近期研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮(rosiglitazone，RGZ)除具有改善IR和降糖作用外，對(duì)腎臟也有保護(hù)作用，但其作用機(jī)制尚未完全明確。本研究旨在觀察RGZ對(duì)DN的治療效果，并探討其對(duì)腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集我院2型DM患者共116例，所有患者均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除外傷、急性感染、肝臟疾病，心血管疾病、急慢性腎炎、泌尿系結(jié)石以及其他因素引起的蛋白尿。停用他汀類降脂藥物，未用抗凝、擴(kuò)血管藥物。并排除白血病、甲狀腺功能減退、銀屑病等可致血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高的疾病。根據(jù)尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)將2型DM患者分為:單純DM組(UAER＜20 ug/min)36例(男19例，女17例)，早期DN組(UAER 20～199 ug/min)80例(男39例，女41例)，將DN組隨機(jī)分為常規(guī)治療組40例，RGZ治療組40例。

1.2 研究方法 所有患者在飲食、運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，服用磺脲類、雙胍類或胰島素等降糖藥物治療。RGZ組加服RGZ 4 mg/d，根據(jù)血糖調(diào)整降糖藥物，每4～8周隨訪一次。將觀察期間轉(zhuǎn)診等無法隨訪或不按要求服藥者剔除，共觀察6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 禁食10～12 h后清晨空腹抽取靜脈血，測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、UAER、血脂、空腹胰島素(Fins)及肌酐。FPG用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，F(xiàn)ins和C肽采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，考慮到外源胰島素及胰島素抗體等對(duì)血胰島素值的影響，故采用空腹C肽水平評(píng)估IR和胰島B細(xì)胞功能，公式為:HOMA-IR=1.5+FBG × FC-P/2800［2］。HbA1c測(cè)定用德國拜耳公司的DAC2000+分析儀。Hcy用法測(cè)定化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。UAER采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線情況比較 DM、DN組年齡、TG、BMI、SCR、HDL-C比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DN組HbA1c、FPG、UAER、LDLC、TC、Hcy均顯著高于DM組(P＜0.05)。(見表1)2.2 DN組各指標(biāo)比較 治療3個(gè)月后，RGZ組HOMR-IR、UAER較治療前顯著降低 (P＜0.01或P＜0.05);而常規(guī)組無明顯變化。治療6個(gè)月后，RGZ組HOMR-IR、UAER進(jìn)一步改善，與常規(guī)組相比，差異有顯著性(P＜0.05)，同時(shí)TG、HDL-C、Fins、Hcy也有所改善(P ＜0.05)，常規(guī)組 TG、HDL-C、Fins、Hcy較治療前無明顯變化(P＞0.05)。兩組在治療后FPG、2 hPG、HbA1C均較治療前有所降低，RGZ組降低的更明顯(P＜0.01或P＜0.05)。(見表2)

表1 兩組基線情況比較()

表1 兩組基線情況比較()

注:與 DM 組相比，★P＜0.05，□P＜0.01

表2 DN組各參數(shù)的比較()

表2 DN組各參數(shù)的比較()

注:與3個(gè)月相比，★P＜0.05，□P＜0.01;與常規(guī)組相比，△P＜0.05，☆P＜0.01

3 討論

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖脂代謝紊亂、血管炎癥反應(yīng)等在DN進(jìn)展的過程中起重要作用［1］。炎癥機(jī)制是其持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素之一［3-5］，多種生長因子及細(xì)胞因子參與DN的發(fā)生發(fā)展。RGZ屬于噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物，是一類胰島素增敏劑，它的主要機(jī)制是激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，減輕IR，增加胰島素敏感性，糾正糖、脂代謝紊亂［6］。本研究顯示 RGZ組血糖、Fins、HbA1c、TG均顯著低于常規(guī)治療組，同時(shí) HDL顯著升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)RGZ可改善IR，同時(shí)可糾正糖、脂代謝紊亂。

Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸，有報(bào)道指出血清高Hcy血癥是DM和DN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7-8］，DM高Hcy血癥的原因目前尚不清楚，IR或胰島素缺乏可能是DM患者獲得性Hcy代謝障礙的原因之一。本研究顯示，DN患者血漿Hcy水平顯著高于單純DM組(P＜0.01)，且Hcy與UAER呈正相關(guān)，Hcy的濃度隨著DN的進(jìn)展而明顯升高，提示DN的發(fā)生發(fā)展與血漿Hcy水平增高有關(guān)，RGZ組UAER進(jìn)行性下降，血漿Hcy水平也相應(yīng)下降，提示RGZ可降低尿白蛋白，保護(hù)腎臟，其機(jī)制可能與降低血漿Hcy有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)TZD能夠通過一些獨(dú)立于其胰島素增敏作用之外的新型機(jī)制延緩腎小球功能障礙的發(fā)展。DM大鼠給予TZDs藥物治療12周后，UAER 明顯下降［9］。Katavetin 等［10］認(rèn)為有顯著腎病的2型DM患者服用吡格列酮12周后，在血糖和血壓沒有明顯改變的情況下，吡格列酮能使UAER進(jìn)行性下降40.1%。近來，Pistrosch等［11］證實(shí)RGZ可降低腎小球?yàn)V過率和腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)，改善腎小球的高濾過狀態(tài)、腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能以及早期DN的微量白蛋白尿。本研究顯示RGZ組UAER進(jìn)行性下降，同時(shí)能夠降低血Hcy水平，對(duì)早期DN有保護(hù)作用。

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