方志文,陳 達,王 凱*,周 巍

(1.湖北省新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室,武漢工程大學化工與制藥學院,湖北 武漢 430074;2.中國建筑第三工程局武漢中心醫(yī)院藥劑科,湖北 武漢 430070 )

0 引 言

2-苯氧乙胺鹽酸鹽(2-phenoxyethylamine,1)是制備熱凝樹脂、表面活性劑、礦石泡沫浮選劑和煤浮選調節(jié)劑的重要化工中間體[1],也是合成抗抑郁藥奈法唑酮的關鍵醫(yī)藥中間體[2].2-苯氧乙胺的合成路線文獻報道較多,但是產率不高,具體如圖1所示.

圖1 2-苯氧乙胺的合成路線圖解

路線a,b還原反應還原劑成本較高[3-4],且通常采用高壓催化加氫,反應條件苛刻,不適宜工業(yè)化生產.路線c胺化易生成仲胺、叔胺等副產物[5],收率不高.路線d的原料難以制備[6],工業(yè)化成本較高.因此,本文以乙醇胺為原料,先與三甲基氯硅烷反應生成2-氯乙胺鹽酸鹽(2),再與苯酚縮合成功制得2-苯氧乙胺,成鹽得到目標產物,總收率75%,如路線e所示.此外,本文在文獻[7]的基礎上,改進了路線f的操作條件,實現了對原料、溶劑進行回收套用,使反應收率從46.5%提高到57%.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀;varian Mercury-Vx 300型核磁共振儀(d6-DMSO為溶劑,TMS為內標);Finnigan Trace GC-MS型質譜儀.所用試劑均為分析純.

1.2 合成部分

1.2.1 2-氯乙胺鹽酸鹽(2)的制備

向裝有機械攪拌的250 mL三口燒瓶中加入乙醇胺24.4 g(0.40 mol)和三甲基氯硅烷86.9(0.80 mol).室溫攪拌下,滴加二甲基亞砜7.8 g(0.1 mol),滴加完畢.繼續(xù)攪拌反應30 min,隨后通入HCl氣體15 min.反應液過濾,濾餅用丙酮充分洗滌,干燥,得灰白色固體40.6 g,收率87.5%,m.p.143～148 ℃(文獻值[8]: 146～148 ℃),未進一步純化.

1.2.2 2-苯氧乙胺鹽酸鹽(1)的合成

a. 合成路線e：向500 mL的三口燒瓶中依次加入苯酚40 g(0.42 mol),蒸餾水300 mL,氫氧化鈉33.68 g(0.84 mol),體系升溫至80 ℃攪拌反應20 min.在反應液中分批加入2-氯乙胺鹽酸鹽(2)48.84 g(0.42 mol),繼續(xù)攪拌反應2 h.反應液冷卻至室溫,用氯仿 (50 mL×4)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮.粗品邊攪拌邊倒入2 mol/L氯化氫溶液20 mL中,大量白色固體析出,過濾,濾餅用石油醚充分洗滌,干燥,得白色固體得64 g,收率88%.

b. 合成路線f：在裝有滴液漏斗和回流裝置的1 L三口燒瓶中,加入苯酚95 g(1 mol),甲苯600 mL,加熱回流,體系用氣球密閉,緩慢滴入環(huán)乙胺10.75 g(0.25 mol)的甲苯溶液100 mL,回流反應,TLC檢測反應進程.反應液冷卻,用2 mol/L鹽酸洗滌反應液 (200 mL×3),甲苯層用無水Na2SO4干燥(回收套用).酸層用NaOH溶液調至pH 10,再用氯仿萃取 (150 mL×4),氯仿層用無水硫酸鈉干燥,濃縮,減壓蒸餾得粗品30 g.餾分邊攪拌邊倒入2 mol/L氯化氫溶液10 mL中,大量白色固體析出,過濾,濾餅用石油醚充分洗滌,干燥,得白色固體25 g,產率57%.

2-苯氧乙胺鹽酸鹽的波譜數據：1H NMR(CDCl3)δ:1.83 (s,2H,NH2),3.0～3.2 (t,2H,CH2),3.9～4.1 (t,2H,CH2),6.8～7.0 (m,3H,ArH),7.2～7.4 (m,2H,ArH); MS (m/z):136 [M-1]+.

2 結果與討論

對于合成路線e而言,在2-氯乙胺鹽酸鹽(2)的制備時,采用三甲基氯硅烷作為氯化試劑、二甲基亞砜作為催化劑,制備2-氯乙胺鹽酸鹽.此法相比傳統(tǒng)的用二氯亞砜作為氯化試劑,反應條件溫和,操作簡便,且環(huán)境友好.同時,采用苯酚和2-氯乙胺親核取代制備2-苯氧乙胺時,由于苯酚的親核活性一般比伯胺強,所以反應生成的2-苯氧乙胺不會進一步與2-氯乙胺發(fā)生縮合反應生成多聚副產物.

對于合成路線f而言,制備2-苯氧乙胺時,在溶劑選擇上,根據SN2反應特點和環(huán)乙胺的開環(huán)活性,改用沸點更高的非極性溶劑甲苯作為反應溶劑,而代替文獻[7]采用的低沸點溶劑氯仿.在投料方式上,為減少多取代副產物的生成,采用在回流體系下,向母液緩慢滴加環(huán)乙胺的甲苯溶液的方法,能有效避免環(huán)丙胺的自身聚合.

此外,文獻[7]采用減壓蒸餾的方法用于分離2-苯氧乙胺和未反應的苯酚,但是苯酚的殘留問題比較突出.因此,為了提高產品質量,本文在后處理中,均采用酸化成鹽的方法,可以避免了苯酚殘留問題.

本研究探索了一條以乙醇胺為原料,經氯代、縮合和成鹽反應合成2-苯氧乙胺鹽酸鹽的新路線e,總收率75%.同時,結合反應物性質和反應原理,對合成路線f的操作條件進行優(yōu)化,使反應收率從46.5%[7]提高到57%,提高了10.5%，并實現了對原料、溶劑進行回收套用,降低成本，所以,都具有潛在的工業(yè)化價值.

參考文獻：

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