柴俊月 魏娜 崔婷婷 許蘭平 黃曉軍

(1.北京市第六醫(yī)院血液科，北京100007;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所，北京100044)

近年來(lái)，隨著強(qiáng)烈化療及造血干細(xì)胞移植的廣泛開(kāi)展，血液病患者暴露于免疫功能低下的時(shí)間延長(zhǎng)，侵襲性真菌感染的發(fā)病率明顯上升，由于IFI的臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，病原體的檢出需要一定時(shí)間，難以早期診斷，而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡。因此早期治療顯得尤為重要。在眾多昂貴的抗真菌藥物用于臨床后，國(guó)產(chǎn)兩性霉素B具有顯著的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，是否還可以作為選擇之一值得探討。本文回顧性分析了2004年12月～2008年12月期間經(jīng)臨床診斷為肺部IFI的45例患者應(yīng)用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B搶先治療的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 病例

45例均為2004年12月～2008年12月在本院住院患者，符合(中華內(nèi)科雜志編委會(huì)制定的血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則標(biāo)準(zhǔn)修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，其中男23例，女22例，年齡范圍為16～57歲，中位年齡39歲。一般資料見(jiàn)表1。

表1 45例患者原發(fā)病情況Tab.1 Primary disease conditions of the 45 patients

28例患者肺部CT有不同部位及不同形態(tài)的病變，10例患者肺部及機(jī)體其他部位未發(fā)現(xiàn)異常，5例患者痰培養(yǎng)為白念珠菌，4例患者痰培養(yǎng)為光滑念珠菌，2例患者痰培養(yǎng)為克柔念珠菌，30例患者均行β(1-3)-D-葡聚糖 (G)試驗(yàn)及半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)，其中21例G試驗(yàn)陽(yáng)性，4例GM試驗(yàn)陽(yáng)性，臨床診斷32例，擬診13例。全部病例均無(wú)病理結(jié)果明確診斷為真菌感染的證據(jù)，且在應(yīng)用兩性霉素B之前均已應(yīng)用多種廣譜抗細(xì)菌藥物。

1.2 治療方法

45例患者均采用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B(華北制藥集團(tuán))，初始劑量為5 mg/d，緩慢靜脈給藥，靜脈滴注時(shí)間為10 h。應(yīng)用兩性霉素B前給予2 mg地塞米松，以后兩性霉素B每日增加5 mg，最大量用至25～40 mg/d，大多數(shù)患者同時(shí)應(yīng)用不同種類(lèi)的抗生素及免疫抑制劑，如頭孢類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、萬(wàn)古霉素、喹諾酮類(lèi)等抗菌藥物，更昔洛韋、阿昔洛韋、膦甲酸鈉等抗病毒藥物及環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、青霉胺、硫唑嘌呤等免疫抑制劑。

1.3 觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)

每周查2次血常規(guī)及肝腎功能，隔日查血電解質(zhì)，每?jī)芍懿榉尾緾T，每周行心電圖檢查，定期行血、痰、咽拭子、糞便等分泌物細(xì)菌、真菌培養(yǎng)，詳細(xì)記錄和詢(xún)問(wèn)患者不良反應(yīng)，按肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)、無(wú)法評(píng)定5級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，前兩者計(jì)為該藥物不良反應(yīng)。按WHO藥物不良反應(yīng)的程度，III～I(xiàn)V毒性依不同患者的個(gè)體差異給予減量或停藥。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

按照衛(wèi)生部1993年頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)估［2］。臨床療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效，痊愈和顯效為有效病例，進(jìn)步和無(wú)效計(jì)為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 有效率

國(guó)產(chǎn)兩性霉素B搶先治療肺部IFI 45例結(jié)果顯示:19例痊愈、20例顯效、進(jìn)步3例、無(wú)效3例(其中死亡1例)?？傆行蕿?6.7%。

2.2 不良反應(yīng)

45例患者在治療3～5 d后均出現(xiàn)不同程度的低鉀血癥(發(fā)生率為100%)，經(jīng)每天從不同途徑補(bǔ)鉀 (口服枸櫞酸鉀或靜脈緩慢持續(xù)泵入10%氯化鉀)治療后部分患者 (約78%)血鉀在正常范圍，22%患者在應(yīng)用兩性霉素B過(guò)程中，低血鉀難以糾正。停藥后所有患者血鉀均恢復(fù)至正常水平。39例患者應(yīng)用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B治療7～14 d后均出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高 (發(fā)生率為87%)，特別是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，經(jīng)給予保肝治療后好轉(zhuǎn)，3例患者因轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，將兩性霉素B減量后1周復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶明顯好轉(zhuǎn)。2例患者因轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，應(yīng)用保肝藥后無(wú)明顯療效而停用兩性霉素B。停藥后1例患者轉(zhuǎn)氨酶完全恢復(fù)正常。20例患者在兩性霉素B劑量增加至40 mg/d時(shí)，應(yīng)用7 d后血肌酐進(jìn)行性升高 (肌酐最高達(dá)195 mmol/L)，降為25 mg/d后，均在1周內(nèi)血肌酐降至正常。2例患者在地塞米松每日減至1 mg時(shí)出現(xiàn)用藥過(guò)程中發(fā)熱，體溫在38.2℃左右，在排除其他因素引起的發(fā)熱后，給予地塞米松增至2 mg/d，體溫恢復(fù)正常。2例患者用藥后25 d(用藥劑量為25 mg/d，累計(jì)劑量為540 mg)因血肌酐進(jìn)行性上升 (肌酐在118～170 mmol/L)而停止應(yīng)用 (發(fā)生率為0.04%，見(jiàn)表2)。此兩例患者同時(shí)口服環(huán)孢素A 75 mg/12 h，后改為伏立康唑繼續(xù)抗真菌治療。3例患者有惡心等胃腸道癥狀，對(duì)癥治療后改善。1例患者訴用藥過(guò)程中睡眠欠佳，停藥后睡眠恢復(fù)。1例患者應(yīng)用21 d后(累積劑量525 mg)發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少，該患者當(dāng)時(shí)未合并其他引起血液學(xué)毒性藥物，WHO標(biāo)準(zhǔn)為II級(jí)血液學(xué)毒性，停藥10余天后全血細(xì)胞升至正常。全部患者未發(fā)現(xiàn)與該藥相關(guān)的心電圖異常改變，患者累計(jì)藥量為250～2 500 mg，平均為 800 mg。

2.3 死亡情況

1例患者因骨髓移植后原發(fā)病第3次復(fù)發(fā)，并發(fā)肺部真菌感染，3次回輸供者淋巴細(xì)胞后死于骨髓抑制期發(fā)生上消化道大出血。

表2 應(yīng)用兩性霉素B過(guò)程中不良反應(yīng)Tab.2 ADRSinduced by domestic amphotericin B

3 討 論

血液病患者由于T淋巴細(xì)胞功能障礙，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、低丙種球蛋白血癥、反復(fù)化療、骨髓移植等因素導(dǎo)致長(zhǎng)期粒細(xì)胞減少或缺乏，機(jī)體免疫力極度低下導(dǎo)致嚴(yán)重侵襲性真菌感染，若不及時(shí)診斷治療，常危及患者生命，限于目前真菌感染診斷手段有限，IFI的早期診斷較困難，且真菌感染來(lái)勢(shì)兇猛，常常在未診治前患者已喪失生命，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［3］早期抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后:12 h內(nèi)開(kāi)始治療真菌感染，院內(nèi)死亡率為11%，而＞12 h后治療，院內(nèi)死亡率可升高至33%。從治療策略上講，IFI的治療分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、搶先治療和確診治療，由于IFI患者確診時(shí)間較長(zhǎng)，且確診困難，故抗真菌的搶先治療越來(lái)越受到國(guó)際上的重視，也被認(rèn)為較經(jīng)驗(yàn)治療更為合理，既可以保證對(duì)IFI患者的早期治療，又可以減少抗真菌藥物的過(guò)度使用而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，搶先治療策略的基礎(chǔ)是IFI的早期診斷，影像學(xué)、真菌抗原和分子生物學(xué)的檢測(cè)診斷是提高IFI診斷的重要手段［4］。2005年Maertens等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)基于半乳甘露聚糖檢測(cè)、肺高分辨CT的搶先治療研究表明:通過(guò)對(duì)曲霉特異的GM試驗(yàn)及肺部高分辨CT檢查，可以明顯減少經(jīng)驗(yàn)性治療所帶來(lái)的藥物毒性和治療費(fèi)用，且搶先治療對(duì)于抗真菌治療同樣有效。若搶先治療及時(shí)得當(dāng)，將為患者贏得治療時(shí)機(jī)，挽救患者生命。

兩性霉素B于1958年批準(zhǔn)上市，屬多烯類(lèi)抗真菌藥物，在免疫功能低下患者抗真菌治療中治療作用于較可靠［6］，抗真菌譜廣，其作用機(jī)制為藥物與敏感真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，引起真菌死亡，同時(shí)由于兩性霉素B嵌入細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中，改變了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及膜的流動(dòng)性以及膜蛋白的位置及功能，發(fā)揮殺菌作用［7］，兩性霉素B半衰期長(zhǎng)，可每日1次給藥，組織穿透力弱，藥物不易透過(guò)血腦屏障，毒性大，不良反應(yīng)較多，常見(jiàn)的為用藥后寒戰(zhàn)、高熱、低血鉀、肝腎毒性等［8］。近年來(lái)，關(guān)于兩性霉素B應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病合并的深部侵襲性真菌感染的療效與安全性報(bào)道較多，劉庭波［9］、楊鐘波［2］和黃梅［10］等分別報(bào)道了使用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B治療血液病合并真菌感染的患者，總有效率分別為56.9%、52.5%和67%，馬小軍［11］回顧性分析兩性霉素B治療侵襲性真菌感染總有效率為76%，佟紅艷［12］等報(bào)道應(yīng)用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B或脂質(zhì)體兩性霉素B治療111例血液病伴粒細(xì)胞缺乏合并IFI患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示總有效率為67%，且根據(jù)數(shù)據(jù)表明國(guó)產(chǎn)兩性霉素B與脂質(zhì)體兩性霉素B在療效與安全性方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B搶先治療血液系統(tǒng)疾病患者肺部IFI，療效顯著，且用藥劑量較小，一般為25～30 mg/d，在用至40 mg/d以上時(shí)，副作用大大增加，常因腎毒性而減量或終止治療，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道:應(yīng)用小劑量脂質(zhì)體兩性霉素B與大劑量比較，小劑量治療療效與大劑量療效相當(dāng)，但副作用明顯減小，且可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故是否可應(yīng)用小劑量?jī)尚悦顾谺治療真菌感染代替大劑量尚有待進(jìn)一步研究。本研究中患者常合并應(yīng)用一種或多種免疫抑制劑，可能限制了該藥的應(yīng)用劑量，同時(shí)藥物相互作用，增加了兩性霉素B的血藥濃度而增加了療效，由于筆者未行該藥血藥濃度檢測(cè)，上述假設(shè)有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究?jī)尚悦顾谺應(yīng)用過(guò)程中副作用較多，但均在可控制范圍內(nèi)，且國(guó)產(chǎn)兩性霉素B價(jià)格低廉，每日花費(fèi)在55～120元人民幣，符合我國(guó)國(guó)情，是治療侵襲性真菌感染的較好選擇。

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