江雪艷 張仁芳 鄭毓芳 劉莉 沈銀忠 盧洪洲，2

(1.上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科，上海201508;2.上海市華山醫(yī)院傳染科，上海200040)

肺孢子菌肺炎 (Pneumocystis pneumonia，PCP)是由耶氏肺孢菌引起的一種間質(zhì)性肺炎。在PCP預(yù)防用藥及HAART(Higly active antiretroviral therapy，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療)治療前，艾滋病患者中70% ～80%會發(fā)生PCP，在嚴(yán)重免疫抑制的患者中，PCP病死率為20% ～40%［1］。艾滋病患者易反復(fù)發(fā)生PCP，常伴有機(jī)體多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致呼吸衰竭，為艾滋病患者主要死亡原因。

PCP典型臨床表現(xiàn)為干咳、低熱及逐漸加重的呼吸困難。實(shí)驗(yàn)室檢查可有低氧血癥，胸片典型表現(xiàn)為彌漫性、兩側(cè)對稱的間質(zhì)浸潤影。治療首選TMP-SMX，但是臨床有些患者表現(xiàn)對磺胺藥物耐藥(目前已有TMP-SMX耐藥株的報(bào)道)、年老體弱者有使用禁忌、重癥PCP感染療效不佳等。因此探尋新的抗PCP藥物是目前臨床有待解決的重要問題?？ú捶覂?棘白菌素類抗真菌藥，用于治療重型PCP感染國外已有報(bào)道［2］，國內(nèi)也已逐步開始使用。我們目前已有9例艾滋病合并PCP患者進(jìn)行了卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMX治療，現(xiàn)對這些病例進(jìn)行總結(jié)分析以觀察卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMX治療艾滋病合并PCP的療效。

1 臨床資料

1.1 一般情況

2007年1月～2009年7月，有9例艾滋病合并PCP患者接受卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMX抗PCP治療;患者均為男性，年齡在25～65歲之間，平均年齡42.0歲;HIV感染經(jīng)上海市疾病預(yù)防控制中心確診。

1.2 臨床表現(xiàn)

9例患者均在入院前出現(xiàn)了長期咳嗽、咳痰癥狀 (病程在3周～3個月以上)，多數(shù)咳白色黏痰，少數(shù)干咳;曾有發(fā)熱，體溫在38.0～39.5℃之間，多在咳嗽和咳痰出現(xiàn)前;同時伴有進(jìn)行性加重的呼吸急促、胸悶。大部分患者肺部體征不明顯，查體僅有呼吸音粗或聞及少量干、濕啰音。

9例患者均經(jīng)過一般抗感染治療 (氟喹諾酮類、頭孢類等)，效果均不佳。7例患者外院進(jìn)行過間質(zhì)性肺炎相關(guān)治療(TMP-SMX+阿奇霉素/單用阿奇霉素);5例進(jìn)行過糖皮質(zhì)激素 (甲強(qiáng)龍40～80 mg/d)治療，其中3人癥狀有所緩解。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

9例患者入院后完善了各項(xiàng)相關(guān)檢查，包括血?dú)夥治?、血常?guī)、生化、細(xì)胞免疫、痰涂片及培養(yǎng)、肺部CT等。血?dú)夥治鎏崾?例患者均存在不同程度低氧血癥(見表1);肺部CT均提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變，呈毛玻璃樣 (見圖1);9例患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)均小于50 cell/μL，平均值僅20.4 cell/μL;完善痰涂片檢查后9例患者均排除了結(jié)核感染;余相關(guān)檢查存在異常者給予相關(guān)處理。

1.4 診斷

9例患者臨床診斷PCP依據(jù)［3］:艾滋病診斷明確，存在嚴(yán)重免疫缺陷;有發(fā)熱，反復(fù)咳嗽、咳痰，進(jìn)行性加重的呼吸急促、胸悶等癥狀;血?dú)夥治鎏崾敬嬖诘脱跹Y;肺部CT支持間質(zhì)性病變;一般抗感染治療效果不佳。

1.5 治療和預(yù)后

入院后立即給予了卡泊芬凈(商品名科賽斯，首劑70 mg，以后50 mg/d，使用7～10 d，經(jīng)濟(jì)條件允許者使用2～3周)聯(lián)合TMP-SMX(20 mg/kg，分3次靜脈使用)抗PCP治療，同時給予了甲強(qiáng)龍(40 mg/d或80 mg/d，靜脈使用，療程3～5 d)抗炎治療;其中5例患者因低氧狀態(tài)糾正不佳曾使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸;治療過程中輔助了吸氧、一般抗感染及其他對癥支持治療。

經(jīng)治療后，9例患者中僅1例治療效果不佳，最終死于呼吸衰竭 (65歲，慢支病史30余年);其余8例經(jīng)治療后，呼吸急促、胸悶癥狀均明顯改善，體溫恢復(fù)正常，尤其是治療第1周改善最明顯 (5例使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸者均在1周內(nèi)脫機(jī))。

8例患者中(除死亡病例)，有5例患者治療3周(卡泊芬凈+TMP-SMX聯(lián)合治療1周，后TMPSMX單用2周)后復(fù)查肺部CT顯示病灶基本吸收(見圖1)，余3例TMP-SMX(或克林霉素)單用延長至5～6周;9例患者中有3例因過敏、白細(xì)胞下降或貧血將 TMP-SMX改為克林霉素 (0.6 mg，3次/d)繼續(xù)治療。除死亡病例，余8人均在抗PCP治療2～3周后開始HAART治療。

圖1 治療前后肺部CT比較 (a.治療前，b.治療3周)Fig.1 Comparison of the CT scans before and after treatment

2 討 論

PCP是由耶氏肺孢菌引起的呼吸系統(tǒng)機(jī)會性感染，主要發(fā)生于免疫缺陷患者，是艾滋病患者最常見和最嚴(yán)重的機(jī)會性感染之一，也是艾滋病患者的主要致死原因之一。此病原體早先被歸為原蟲，后來根據(jù)基因序列及基因表達(dá)產(chǎn)物等分析，將其歸類為真菌，但在某些生物學(xué)特征上與原蟲相近［4，5］。目前隨著 HAART 藥物的使用，PCP 的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯下降趨勢。

無論是否接受HAART治療，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cell/μL是PCP發(fā)病的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文中9例患者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜50 cell/μL，處于嚴(yán)重免疫抑制狀況，且均為初次發(fā)現(xiàn)HIV感染并未進(jìn)行正規(guī)治療者。此外，有報(bào)道顯示發(fā)病年齡、種族及HIV感染途徑等均與PCP易感性有關(guān)，臨床中亦多見男性青壯年，尤其是重度PCP感染［1］。本文9例患者亦為青壯年男性，但是不排除本身男性青壯年HIV高感染率的因素。

PCP起病隱匿或呈亞急性，本文中9例患者入院前有平均3周～3個月的咳嗽或低熱期;伴有進(jìn)行性加重的呼吸困難，此為PCP患者最主要的臨床特征;9例患者均具有肺部體征較少、體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度不成比例的特征。目前確診PCP的金標(biāo)準(zhǔn)仍以檢出包囊或滋養(yǎng)體來確診，但是痰檢陽性率小于30%，經(jīng)纖維支氣管鏡行支氣管肺泡灌洗，同時支氣管鏡刷檢、肺活檢，檢出率可提高至94% ～100%［1，6］。我們這9例患者中有2例痰培養(yǎng)念珠菌陽性，余痰涂片及培養(yǎng)均無陽性發(fā)現(xiàn)，而且患者入院時病情均較重，無法取支氣管肺泡灌洗液(BALF)和各種肺活檢標(biāo)本進(jìn)行PCP病原學(xué)診斷;因此只有依靠患者的病史、臨床表現(xiàn)及現(xiàn)有的檢查結(jié)果進(jìn)行臨床診斷。最終卡泊芬凈與TMP-SMX治療有效也支持了此診斷。

PCP的治療常規(guī)首選TMP-SMX，但是臨床有些患者因耐藥、使用禁忌 (如骨髓抑制)或療效不佳等導(dǎo)致無法使用。目前國外已有不少文獻(xiàn)報(bào)道使用卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMX用于PCP的治療，文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合治療的效果良好，本文中這幾例重癥患者情況與文獻(xiàn)吻合，尤其是治療前1周改善十分明顯(外院治療效果不佳或稍有改善)?？ú捶覂羰谦@準(zhǔn)上市的第一個棘白菌素類新型抗真菌藥物，是一種β(1，3)-D-葡聚糖合成抑制劑，可特異性抑制真菌細(xì)胞壁的組成成分β(1，3)-D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌結(jié)構(gòu)，使之溶解，可用于治療念珠菌病、對標(biāo)準(zhǔn)療法無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病［7］?？ú捶覂襞cTMP-SMZ(作用于菌體二氫葉酸還原酶和合成酶)合用，兩者間不同的作用機(jī)制，可產(chǎn)生協(xié)同作用，尤其值得推薦作為單用TMPSMX不能控制的PCP的治療選擇。

此外，艾滋病患者多數(shù)合并口腔、皮膚或肺部真菌混合感染(除隱球菌外)，應(yīng)用卡泊芬凈可同時起到抗真菌治療作用;而且這些患者往往同時存在骨髓抑制(白細(xì)胞下降、貧血等)、肝功能異常、嚴(yán)重的消化道反應(yīng)等，導(dǎo)致一些常見藥物無法使用(TMPSMX、噴他脒會導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏、皮疹、肝損傷、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)，噴他脒還會導(dǎo)致胰腺炎)，此時卡泊芬凈不失為一種安全有效的治療方法。

由于哺乳動物細(xì)胞不產(chǎn)生 β(1，3)-D-葡聚糖，因此卡泊芬凈不產(chǎn)生類似兩性霉素B樣的細(xì)胞毒性［8］。此外，卡泊芬凈不是 CYP450酶抑制劑，因此不會與經(jīng)CYP3A4途徑代謝的藥物產(chǎn)生相互作用，而且臨床研究已證實(shí)卡泊芬凈不會誘導(dǎo)改變其他藥物經(jīng)CYP3A4代謝。本文中9例患者使用卡泊芬凈過程中均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)(有3例出現(xiàn)過白細(xì)胞下降、貧血或過敏，停用TMP-SMX后好轉(zhuǎn))。由于目前缺乏單用卡泊芬凈治療PCP療效的臨床資料，其單用效果有待進(jìn)一步研究。

總之，對于艾滋病合并PCP，卡泊芬凈不失為一種安全有效的治療藥物，特別是TMP-SMZ耐藥或不能耐受者，它在臨床的使用值得進(jìn)一步探討和推廣。

［1］ Kaplan JE，Benson C，Holmes KH，et al.Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents:recommendations from CDC，the National Institutes of Health，and the HIV medicine association of the infectious diseases society of America［J］.MMWR Recomm Rep，2009，58(RR-4):1-207.

［2］ Behz K，Kramm CM，Laws HJ，et al.Combined trimethoprim and caspofungin treatment for severe Pneumocystis jiroveci pneumonia in a five year old boy with cute lymphoblastie leukemia［J］.Kiln Padiatr，2006，218(3):177-179.

［3］ Tsunemi Y，Takahashi T，Tamaki T.Penicillium marneffei infection diagnosed by polymerase chain reaction from the skin specimen［J］.J Am Acad Dermato，2003，49(2):344-346.

［4］ Tuncer S，ErgnVen S，Unal S，et al.Comparison of cytochemical staining，immunofluorescence and PCR for diagnosis of pneumocystis carinii on sputum samples［J］.Scand J Infect Dis，1998，30(2):125-128.

［5］ Flori P，Bellete B，Sung RT，et al.Comparison between realtime PCR，conventional PCR and different staining techniques for diagnosing Pneumocystis jiroveci pneumonia from bronchoalveolar lavage specimens［J］.J Med Microbiol，2004，53(Pt 7):603-607.

［6］ Alvarez Martinez MJ，Miro JM，Valls ME，et al.Sensitivity and specificity of nested and real-time PCR for the detection of Pneumocystis jiroveci in clinical specimens［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2006，56(2):153-160.

［7］ Letscher Bru V，Herbrecht R.Caspofungin:the first representative of a new antifungal class［J］.J Antimicrob Chemother，2003，5l(3):513-521.

［8］ Pacetti SA，Gelone SP.Caspofungin acetate for treatment of invasive fungal infections［J］.Ann Pharmacother，2003，37(1):90-98.