陳炯華， 魏永越， 謝雁鳴

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京 210028;3.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京 210029）

近年來，由于中成藥使用時存在對中藥特點及其適應(yīng)癥、禁忌癥掌握不足等因素，尤其是中藥注射劑，加之藥物本身的原因，包括原材料、制備、運輸?shù)人幬镔|(zhì)量的不穩(wěn)定，出現(xiàn)不良事件頻發(fā)，官方及文獻已報道較多的過敏反應(yīng)、臟器損害和致死病例等。各國建立的以政府為主導(dǎo)的自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）是藥品安全信息和各種不良事件報告的主要來源。我國目前建立的、在國家食品藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)下的、以國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心為首的全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)體系，是支撐我國藥品不良反應(yīng)報告制度的主要力量?；赟RS的“信號”挖掘和評價是支撐上市后藥品風(fēng)險管理的重要技術(shù)手段，可為政府部門對上市后藥品進行再評價提供依據(jù)。隨著近年來SRS數(shù)據(jù)庫信息量的不斷增加，SRS信號檢測技術(shù)越來越受到人們的重視，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)［1］已逐步運用到藥物警戒［2］領(lǐng)域。但是，信號檢測方法用于上市后中成藥安全性監(jiān)測尚未深入探討，因此，引進消化國際成熟的SRS信號檢測方法，使之適應(yīng)于我國上市中藥的安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)，并用于日常監(jiān)測，是今后的發(fā)展方向。

1 信號監(jiān)測方法

近年數(shù)據(jù)挖掘方法在藥物警戒中的應(yīng)用得到了充分的發(fā)展，常用的有頻數(shù)法及貝葉斯法。前者包括報告優(yōu)勢比法（Reporting Odds Ratio，ROR）［3］及報告率比例法（Proportional Reporting Ratio，PRR）［3］;后者包括貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BayesianConfidencePropagationNeuralNetwork，BCPNN）［4，5］、經(jīng)驗貝葉斯伽瑪泊松縮減 （Empirical Bayes Gamma Poisson Shrinker，GPS）［6］及多項伽瑪泊松縮減法（Multi－item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）。另有一些綜合指標(biāo)法，如英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA，原名為 the UK Medicine Control Agency，MCA）在SRS信號監(jiān)測中使用的方法，我們稱之為MCA法［7］。這些方法各有特點，并已被不同機構(gòu)用于日常信號檢測。

1.1 頻數(shù)法

設(shè)數(shù)據(jù)庫中有A種藥物，B種不良反應(yīng)，則藥物－不良反應(yīng)組合數(shù)M=A×B，當(dāng)研究第i種藥物與第j種不良反應(yīng)關(guān)系時，則得二維投影四格表，見表1。其中a和b分別代表目標(biāo)藥品的目標(biāo)不良反應(yīng)和其它不良反應(yīng)報告數(shù)，而c和d代表非目標(biāo)藥品的目標(biāo)不良反應(yīng)和其它不良反應(yīng)報告數(shù)，總數(shù)N=a+b+c+d。

表1 SRS數(shù)據(jù)二維投射

1.1.1 報告率比例法（PRR）

若PRR的95%可信區(qū)間下限eln（PRR）－1.96·Se＞1，則說明目標(biāo)不良反應(yīng)在目標(biāo)藥物及其它藥物中比例不同，提示為不良反應(yīng)信號。

1.1.2 報告優(yōu)勢比法（ROR）:

若ROR的95%可信區(qū)間下限eln（ROR）－1.96·Se＞1，則提示為不良反應(yīng)信號。

頻數(shù)法具有計算簡便、易理解的優(yōu)點，但極易受個別值的影響。當(dāng)單元格頻數(shù)較小時，統(tǒng)計量波動較大，且當(dāng)四格表有零單元時，不能使用。

1.2 貝葉斯法

運用貝葉斯統(tǒng)計原理，引入先驗信息的一種信號生成方法，具有穩(wěn)定、靈活的優(yōu)點。貝葉斯統(tǒng)計是當(dāng)今世界兩大主要統(tǒng)計學(xué)派之一，認(rèn)為在關(guān)于總體參數(shù)θ的統(tǒng)計推斷中，除使用樣本信息外，還應(yīng)使用先驗信息。WHO國際藥物監(jiān)測合作中心（UMC）采用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN），美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）則采用多項伽瑪泊松縮減法（MGPS）。BCPNN法與MGPS法都運用了貝葉斯原理，區(qū)別在于先驗分布指定的不同。BCPNN用無信息Beta分布作為其先驗分布;而MGPS采用Gamma分布作為其先驗分布，采用經(jīng)驗貝葉斯方法（Empirical Bayes），通過極大似然估計得到先驗分布的參數(shù)。

1.2.1 貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）

基于信息因子（Information Component，IC）及其可信區(qū)間，評價藥物與不良反應(yīng)之間的聯(lián)系強度。信息因子IC是BCPNN方法的核心所在。

IC的期望、方差為:

1.2.2 經(jīng)驗貝葉斯伽瑪泊松縮減法（GPS）

William Dumouchel于1999年首先提出將GPS方法用于SRS的數(shù)據(jù)挖掘，并基于S－Plus及C語言編寫了網(wǎng)絡(luò)共享程序。

第一步，估計先驗分布的參數(shù)。

1.2.3 多項伽瑪泊松縮減法（MGPS）

MGPS法是GPS法的擴展，可以進行分層分析，從而探索用藥人群特征是否與不良反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)及變量間的交互作用等。

1.3 綜合法

MCA法為英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（the UK Medicine Control Agency，MCA）在SRS信號監(jiān)測中使用的方法，采用綜合多個指標(biāo)的進行預(yù)警的方法，即a≥3，PRR≥2，χ2≥4，如果三個條件都滿足，則提示為不良反應(yīng)信號。這組合預(yù)警標(biāo)準(zhǔn)是長期實踐調(diào)整的結(jié)果。

2 方法評價

數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用在藥物警戒中的方法較多，頻數(shù)法與貝葉斯法各有優(yōu)劣。國外有人通過靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、Kappa統(tǒng)計量等指標(biāo)來比較各種方法，探索適合不同國家的藥品不良反應(yīng)信號監(jiān)測的方法。

S.J.W.Evans［11］等基于1996年至 1998年英國黃卡數(shù)據(jù)庫中ADR報告最多的前15種藥品，用MCA法進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)的信號中70%為已知不良反應(yīng)信號，13%為已知疾病相關(guān)不良反應(yīng)，17%為未知不良反應(yīng)信號。

Manfred Hauben［8］等基于美國 FDA的 AERS數(shù)據(jù)庫中21個藥及26個相關(guān)藥物不良事件對MCA即MGPS進行方法評價，結(jié)果顯示MCA法對24個藥物相關(guān)不良反應(yīng)給出預(yù)警信號，其中6個預(yù)警信號比文獻報道或更改藥品說明書早了1年，16個預(yù)警信號比文獻報道或更改藥品說明書早了2～18年;MGPS法對20個藥物相關(guān)不良反應(yīng)給出預(yù)警信號，其中3個預(yù)警信號比文獻報道或更改藥品說明書早了1年，11個預(yù)警信號比文獻報道或更改藥品說明書早了2～16年。

自1998年A.Bate［4］首次提出將貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用與SRS信號監(jiān)測后，目前BCPNN作為WHO藥物安全性日常信號監(jiān)測方法，并已被證實能有效地進行預(yù)警。A.Bate等在文章中回顧性分析了WHO SRS數(shù)據(jù)庫，BCPNN法對卡托普利致咳嗽的關(guān)系給出預(yù)警信號，且隨著監(jiān)測時間的延長，預(yù)警信號越來越強烈。Lindquis［9］等通過回顧性研究證實BCPNN方法在藥物不良反應(yīng)的早期預(yù)警方面具有較好的預(yù)警效果。Niklas Norén［10］等在 2006 年基于 Dirichlet分布提出了改進的BCPNN法可信區(qū)間估計更精確，且可以處理分層變量以控制混雜因素。

Eugène P.Van Puijenbroek［3］等基于荷蘭藥物警戒基地39790份可疑藥物不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)庫對 PRR、ROR與BCPNN進行比較發(fā)現(xiàn)，以BCPNN為參照，當(dāng)目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADR報告數(shù)目a大于2時，PRR及ROR靈敏度皆較高（100%），但特異度較低，特別是當(dāng)a＜4時，特異度下降明顯。

日本學(xué)者Kiyoshi Hubota［7］等基于日本1998年至2000年SRS數(shù)據(jù)庫進行方法比較顯示MCA法與BCPNN法、ROR法與PRR法之間的Kappa值均大于0.9，GPS法與MCA法、GPS法與 BCPNN法之間的 Kappa值約0.6，其他方法間Kappa值均小于0.2。

J.T.Harvey［12］等基于澳大利亞ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進行方法比較得出ROR與PRR之間Kappa值0.79，靈敏度71%，特異度100%;GPS與 PRR及ROR 間 Kappa＜0.3，靈敏度 ＜0.2。

綜上所述，文獻回顧顯示MCA、MGPS及BCPNN皆能較好地早期預(yù)警。PRR及ROR，GPS及BCPNN一致性較好。當(dāng)目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良反應(yīng)報告數(shù)目Nij≥4時，BCPNN與PRR及ROR一致性較好，靈敏度及特異度均較高。信號監(jiān)測的算法目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)頻數(shù)法，貝葉斯法及綜合指標(biāo)法各有優(yōu)勢。當(dāng)前不同國家及機構(gòu)采用的信號檢測方法不盡相同。

因此，無論是方法的引進，或是基于現(xiàn)有方法的改進，還是進行綜合指標(biāo)的構(gòu)建，皆需進行多個方法的比較，經(jīng)過實際數(shù)據(jù)、時間的檢驗，探索適合我國上市中藥SRS數(shù)據(jù)庫的方法及相應(yīng)界值，需要“有準(zhǔn)備的頭腦”［1］。

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