王剛，申明樂，李建成，萬成堂，劉萬鋒，陳劍兵

（1.南陽出入境檢驗(yàn)檢疫局，河南 南陽 473036；2.南陽理工學(xué)院，河南 南陽 473004）

鹽酸司來吉蘭（Selegiline）簡稱司來吉蘭，又名克金平、思吉寧。結(jié)構(gòu)式見圖1。司來吉蘭是選擇性B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑。在臨床上廣泛用于治療帕金森病［1~4］。研究表明：氮酮含量為3%對司來吉蘭的透皮性能促進(jìn)效果最佳［5］。

1 材料

1.1 儀器

Waters Alliance 2690高效液相色譜儀（Waters公司），Millennium32色譜工作站（Waters公司），電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9140A型（上海一恒科技有限公司），TK-60B型Franz擴(kuò)散池（上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司），F(xiàn)A1004電子天平（上海精科儀器有限公司）。

1.2 試劑及實(shí)驗(yàn)動物

鹽酸司來吉蘭（北京市藥檢所，批號61190，標(biāo)準(zhǔn)品），氮酮（Azone，北京市第二制藥廠），油酸（OA，天津市化學(xué)制劑一廠），肉豆蒄酸異丙酯（IPM，Sigma Chemical Co.），壓敏膠（PSA，北京康倍得醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，批號090307），無水甲醇（北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司），豚鼠（雄性，200~250 g，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動物中心，合格證號：SCXK（京）-（2009-0011），司來吉蘭貼片（自制）。

2 試驗(yàn)方法

以敲顱法處死豚鼠，剃去腹部的毛，取腹部皮膚，分離皮下組織及脂肪，用蒸餾水將皮膚洗凈，將皮膚固定在改進(jìn)的Franz立式擴(kuò)散池上，皮膚的角質(zhì)層向外，取司來吉蘭透皮貼片和空白貼片，揭去防粘層貼于皮膚角質(zhì)層上。以12.5 ml脫氣蒸餾水為接收介質(zhì)。介質(zhì)溫度是（32±0.5）℃，磁力攪拌130 r·min-1。分別在實(shí)驗(yàn)開始的 1.0 h、3.0 h、6.0 h、9.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h、48.0 h 取樣 1.5 ml，每次取樣完畢后，補(bǔ)加滿等體積、等溫度的接收液?？瞻缀蜆悠方?jīng)0.2μm濾膜濾過后進(jìn)樣10μl在205 nm測定峰面積，然后換算成藥物的質(zhì)量濃度，專屬性實(shí)驗(yàn)色譜圖如圖2，說明輔料對測定無影響。研究表明，高效液相色譜法適合司來吉蘭貼片的分析［5］。

按下式計(jì)算出一定時間內(nèi)單位面積藥物的累積釋放量（Q）。

Cn為第n個取樣點(diǎn)測得的藥物的質(zhì)量濃度，Ci為第i個取樣點(diǎn)的藥物質(zhì)量濃度，A為擴(kuò)散面積，V0為接受池中溶液的體積，V為取樣體積。

3 司來吉蘭貼片處方正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)

3.1 壓敏膠、促滲劑和藥量正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

3.1.1 實(shí)驗(yàn)方案：采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對司來吉蘭貼片中主藥含量、促滲劑、壓敏膠和增塑劑（RS100）含量比例進(jìn)行篩選。選用L9（34）正交表設(shè)計(jì)了9個處方，見表1，制成貼片，進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)，由實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定各因素對司來吉蘭貼片透皮性能的影響，確定司來吉蘭貼片的處方。

表1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表Tab.1 Design of orthogonal tests

3.1.2 結(jié)果：對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行直觀分析和方差分析，直觀效應(yīng)曲線見圖3。

3.1.3 討論：由正交分析結(jié)果，司來吉蘭貼片處方選定 PSA：RS100=4：1，選用Azone為單一促滲劑，含藥量為3%，和發(fā)表的試驗(yàn)研究結(jié)論相符［5］。

3.2 PSA與RS100用量和促滲劑用量選擇正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)

3.2.1 實(shí)驗(yàn)方案：采用正交設(shè)計(jì)對經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中PSA與RS100和Azone含量進(jìn)行選擇。選用L9（34）正交表設(shè)計(jì)9個處方，見表2，制成貼片，進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定各因素對司來吉蘭貼片透皮性能的影響，確定司來吉蘭貼片各成分用量。

表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表Tab.2 Design of orthogonaltests

3.2.2 結(jié)果

對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行直觀分析和方差分析，直觀效應(yīng)曲線見圖4。

3.2.3 討論

由正交分析結(jié)果，司來吉蘭貼片選定RS100含量為15%，促滲劑AZONE含量為3%。

3.3 司來吉蘭經(jīng)皮給藥制劑中壓敏膠含量的選擇

3.3.1 實(shí)驗(yàn)過程：按處方量稱取藥物及各種輔料，攪拌均勻后，加入壓敏膠（含量分別為總量的50%、60%和70%），制成貼片。從同一板貼片的3個不同部位分別截取10×2.5 cm2的貼片做初粘力測定，5×2.5 cm2做持粘力測定。

3.3.2 結(jié)果：通過測定司來吉蘭貼片的初粘力和持粘力，記錄不同壓敏膠含量時的滾球號碼和從板上掉落的時間，記錄結(jié)果見表3和表4。

表3 貼片初粘力實(shí)驗(yàn)測定結(jié)果Tab.3 The result of primary stickiness

表4 貼片持粘力實(shí)驗(yàn)測定結(jié)果Tab.4 The result of permanent stickiness

3.3.3 討論：一般認(rèn)為，測定結(jié)果為14號和15號球時，適合貼片的初粘性。通常測試時間超過60 min，說明貼片的持粘性良好。

由表3和表4可知，壓敏膠含量為60%時，貼片具有合適的初粘性和持粘性，實(shí)驗(yàn)選定壓敏膠含量為60%。

4 結(jié)論

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定司來吉蘭經(jīng)皮給藥制劑的最佳處方組成為：司來吉蘭的含量為3%，促滲劑選用氮酮（AZONE），含量為3%，增塑劑RS100含量為15%，壓敏膠含量為60%。背襯材料為涂鋁膜的聚酯膜。司來吉蘭適合制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)是研究司來吉蘭貼片處方的科學(xué)有效方法。

［1］趙鵬，張本恕，肖穎，等.鹽酸司來吉蘭治療早期帕金森病的療效觀察［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18（4）：306-307.

［2］Chi-Un Pae，Hyun-kook Lim，Changsu Han，et al.Selegiline transdermal system：current awareness and promise.Progress in Neuro-Psychopharmacology and biological Psychiatry［J］.2007，31（6）：1153-1163.

［3］Jia-You Fang，Chi-Feng Hung，Chen-Hsien Chi，et al.Transdermal permeation of selegiline from hydrogel-membrane drug delivery systems.International Journal of Pharmaceutics［J］.2009，380（1-2）：33-39.

［4］Donald S.Robinson，Jay D.Amsterdam.Theselejilinetransdermal system in major depressive disorder：A systematic review of safety and tolerability.Journal Of Affective Disorders［J］.2008，105（1-3）：15-23.

［5］王剛，杜洪光，張恩宏，等.促滲劑對司來吉蘭貼片透皮性能的影響［J］.中國藥房，2008，19（7）：511-513.