董恒進（浙江大學醫(yī)學院衛(wèi)生政策與管理研究中心，杭州市 310058）

隨著人民生活水平的提高、人口老齡化及生活方式的改變，糖尿病已成為危害中國居民健康的重要慢性病。第4次衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查的結(jié)果顯示，糖尿病患者數(shù)明顯增加，從1993年的200萬例增加到2008年的1400萬例，15年來增加了6倍[1]。

在糖尿病發(fā)病形勢日益嚴峻的背景下，醫(yī)學界對進一步提高血糖控制效果并降低糖尿病相關(guān)疾病和死亡風險提出了迫切要求，尤其對于2型糖尿病（一種進行性發(fā)展的慢性疾?。?。英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）、糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）及糖尿病干預與并發(fā)癥流行病學研究（EDIC）等在內(nèi)的許多研究結(jié)果都證明，血糖達標有助于減少微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生[2]。潘長玉教授在隨機入選的2729例患者中發(fā)現(xiàn)，僅有11.5%的患者達到血糖控制指標，即糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）＜6.5%，顯示我國血糖和代謝控制的現(xiàn)狀與治療指南的控制目標仍有較大差距[3]。

在口服降糖藥不能良好達標時，加用胰島素是目前臨床使用的常見方案。隨著近年來許多大型臨床循證研究的公布，胰島素治療愈發(fā)受到重視，其治療理念也在不斷更新。基于這些臨床研究的證據(jù)，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）和美國糖尿病學會（ADA）及歐洲糖尿病學會（EASD）分別在他們新近推出的糖尿病治療指南及共識中指出：當糖尿病患者的血糖不達標時，應盡早開始胰島素治療[2]。ADA和中國的糖尿病指南都推薦：基礎(chǔ)胰島素應作為糖尿病口服藥不能有效控制血糖后的首要選擇。本研究將基于地特胰島素和甘精胰島素在國外進行臨床試驗的結(jié)果，應用該藥在中國的成本進行經(jīng)濟學評價，為基礎(chǔ)胰島素的應用提供參考。

1 研究方法

1.1 結(jié)果指標

本次經(jīng)濟學評價是基于Rosenstock的研究[4]，因此結(jié)果指標采用了Rosenstock中的最主要結(jié)果：血糖控制。Rosenstock教授主持了世界上第1個地特胰島素和甘精胰島素的研究。在研究中，Rosenstock教授把582例初診為2型糖尿病患者隨機分配到地特胰島素組和甘精胰島素組，2組都加用口服降糖藥。經(jīng)過52周的治療后，觀察2種基礎(chǔ)胰島素的臨床效果。研究結(jié)果顯示，地特胰島素組患者的HbA1c從8.6%下降到7.2%，而甘精胰島素組則下降到7.1%。在血糖控制效果和低血糖發(fā)生率方面2組無顯著性差異。在藥物應用方面，地特胰島素組中45%的患者1天應用1次胰島素，55%的患者1天應用2次胰島素；而甘精胰島素組則都為1天1次。地特胰島素組的應用劑量為平均每天每千克0.78 IU（1天1次每天每千克0.52 IU，1天2次每天每千克1.00 IU），而甘精胰島素組的應用劑量為平均每天每千克0.44 IU，地特胰島素組的劑量比甘精胰島素組增加了77%。2009年發(fā)表的另一個研究顯示出極為相近的結(jié)果，該研究為多中心、隨機、非劣效對照臨床試驗，試驗對象為964例患者，主要研究終點為HbA1c＜7%，且無證實的低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，甘精胰島素組與地特胰島素組具有相似的血糖（HbA1c）控制效果和相似的低血糖發(fā)生率（分別為27.5%和25.6%），而甘精胰島素組患者使用的平均日劑量為43.5 IU，地特胰島素組平均日劑量則為76.5 IU，比甘精胰島素組高76%[5]。

基于兩者在血糖改善效果的相似，本研究采用最小成本分析法進行經(jīng)濟學評估。每千克胰島素劑量采用Rosenstock研究中的劑量，體質(zhì)量采用亞洲2型糖尿病患者的首次使用基礎(chǔ)胰島素的觀察性研究（FINE亞洲研究）中觀察到的中國糖尿病患者的平均體質(zhì)量。另外，在研究中筆者進行了單因素敏感度分析。

1.2 成本測量

從醫(yī)療保險的角度進行成本的測量與分析，因為地特胰島素和甘精胰島素都已在中國注冊與上市。長效胰島素也已納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》[6]。成本的測量是基于地特胰島素和甘精胰島素在中國的價格計算，包括藥品成本和相關(guān)的治療成本。對于其他成本（包括口服降糖藥的成本等）假設(shè)兩者一致。成本的計算周期為1年，貨幣單位是人民幣。

2 結(jié)果

2.1 成本

根據(jù)表1中成本的內(nèi)容與價格，依據(jù)Rosenstock的研究結(jié)果：甘精胰島素用量為1天1次、地特胰島素用量為45%的患者1天1次及55%的患者1天2次的情況下，地特胰島素年總治療成本為21951.32元；而甘精胰島素為13002.27元，相比前者節(jié)省8949.05元（表2）。雖然地特胰島素的價格略低于甘精胰島素，但相同水平的血糖控制達標情況下，甘精胰島素年平均成本要比地特胰島素節(jié)省40.77%。

表1 成本估計的變量和價格Tab 1 Variable of cost evaluation and price

表2 甘精胰島素和地特胰島素的年治療成本Tab 2 Annual average treatment cost of insulin glargine and insulin determir

兩者在年治療成本方面差別82.49%，主要來自胰島素藥品年成本的差異。也就是意味著藥品年成本之間的差異是兩者的主要差異來源。其根本原因是地特胰島素的年均應用劑量是甘精胰島素應用量1.55倍。

2.2 敏感度分析

在敏感度分析中筆者假設(shè)了6種情況：2組在注射胰島素前都不使用血糖試紙檢測血糖；2組都是1天1次檢測血糖；在地特胰島素組，55%的患者1天1次注射地特胰島素（Rosenstock的研究中，45%的患者1天1次注射地特胰島素）；甘精胰島素的每日每千克劑量調(diào)整到0.59 IU（依據(jù)Hollander的研究[11]）（表3）；2種胰島素的劑量調(diào)整到每千克0.2 IU；2種胰島素的劑量調(diào)整到每千克0.4 IU。

第1、2種情況主要考慮在現(xiàn)實生活中部分糖尿病患者減少檢測血糖的次數(shù)或不進行血糖檢測，第3、4種情況分別考慮在減少地特胰島素劑量或增加甘精胰島素劑量的情況下兩者的成本，第5、6種情況是依據(jù)地特胰島素在中國說明書中每日每千克劑量為0.2～0.4 IU的情況下，地特胰島素的作用時間為14 h。在第5、6種情況下，胰島素的每次劑量分別為14 IU和28 IU。分析結(jié)果表明，在這6種情況下甘精胰島素節(jié)省的成本為24.99%～41.55%。敏感度分析的結(jié)果顯示，單次應用劑量越高，甘精胰島素節(jié)省年治療成本的比例也越高。即使2組在血糖檢測和針頭方面的使用成本完全一致，甘精胰島素也比地特胰島素的年治療成本低。在采用其他臨床試驗中兩者的劑量[5，11]、降低1天2次注射地特胰島素患者的比例、采用中文說明書中地特胰島素需要1天2次的使用劑量進行估計都顯示甘精胰島素的治療成本低于地特胰島素。

表3 敏感度分析Tab 3 Sensitivity analysis

以上研究結(jié)果與西班牙、匈牙利、阿根廷、德國和英國的研究結(jié)果具有一致性，這5個國家的研究顯示甘精胰島素的年平均成本與地特胰島素相比可節(jié)省36%～39%（表4）。

3 討論

衛(wèi)生技術(shù)評估用以評價衛(wèi)生技術(shù)的安全性、有效性、社會性與經(jīng)濟性，在許多國家已成為控制衛(wèi)生費用增長的手段之一。經(jīng)濟學評估是衛(wèi)生技術(shù)評估的一個重要組成部分，它要綜合考慮成本與效果之間的聯(lián)系，并進行技術(shù)之間或產(chǎn)品之間的比較。此項研究表明：雖然甘精胰島素的價格略高于地特胰島素，但在同樣效果（血糖控制）的情況下，1年內(nèi)的綜合成本卻比較低。對于需要使用基礎(chǔ)胰島素的2型糖尿病患者而言，相對于地特胰島素來說，使用甘精胰島素更能減少醫(yī)療保險的費用支出。這一結(jié)果可為制定相關(guān)政策提供一些依據(jù)。

表4 甘精胰島素和地特胰島素在其他國家的成本研究Tab 4 Cost evaluation of insulin determir and insulin glargine in foreign countries

在成本分析中帶來成本差異的主要來源是胰島素的使用劑量和使用次數(shù)。除了Rosenstock的研究之外[4]，其他的2型糖尿病的研究，如Hollander的研究[7]，每日1次注射甘精胰島素與每日2次地特胰島素比較研究（L2T3研究）[5]以及Christopher的薈萃分析[17]都顯示部分地特胰島素患者需要1天2次，地特胰島素的平均劑量為每千克0.8 IU左右，高于甘精胰島素。在地特胰島素的中文說明書也注明“每日注射1次或者2次，依劑量不同，最長作用持續(xù)時間可達24 h。如果每日注射2次，則可在注射2～3次后達到穩(wěn)態(tài)。當劑量為0.2～0.4 IU·kg－1時，注射3～4 h后，效應已超過最大效應的50%，作用持續(xù)約為14 h?！钡靥匾葝u素的劑量增加原因不是很清楚，很可能是因為地特胰島素本身的藥理特性[17]。地特胰島素的長效作用是通過在注射部位地特胰島素分子之間的自身聚合以及通過脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白相結(jié)合而實現(xiàn)的，但與白蛋白的結(jié)合也導致與胰島素受體的結(jié)合力下降[17]。在敏感度分析中，筆者用劑量的變化來模擬患者對藥物反應的變異。

此研究僅從保險部門角度上進行分析的，與從社會角度分析相比，難免有一定局限性。因為從社會角度分析時，還要考慮一些與糖尿病有關(guān)的間接成本與效果。但地特胰島素的平均使用次數(shù)多，其相應的間接成本也會增加。

國內(nèi)目前還沒有甘精胰島素與地特胰島素比較研究的臨床試驗，因此借鑒國外的研究結(jié)果，在方法學上是可行的，但存在著一定的局限性，如不同種族的人類對胰島素的敏感性是否一致。但一般認為敏感性的差異沒有成本的差異大。因為敏感性是機體對藥物的自然反應，而成本則是不同國家根據(jù)自身的政策而制定的。希望在未來中國有兩者比較研究的臨床試驗，這樣可以在更確切的情況下評估兩者在中國的成本效果。

4 結(jié)論

從醫(yī)療保險的角度計算甘精胰島素和地特胰島素的年平均治療成本顯示在相同血糖控制的情況下，甘精胰島素治療2型糖尿病年的年治療成本比地特胰島素節(jié)省40.77%（8949.05元）。在調(diào)整一些關(guān)鍵因素后結(jié)果仍然顯示甘精胰島素的年治療成本低于地特胰島素。這一結(jié)果也與其他國家的研究結(jié)果相一致，顯示與使用地特胰島素相比，使用甘精胰島素將有可能降低2型糖尿病年治療成本，并且具有相同的血糖控制效果。如果用甘精胰島素代替地特胰島素，對控制2型糖尿病衛(wèi)生費用增長將有一定作用。

[1]衛(wèi)生部.衛(wèi)生部公布第四次國家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查主要結(jié)果[EB/OL].http：//www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s3582/200902/39201.htm（access in Nov 24）.

[2]陳璐璐.新發(fā)表的胰島素治療臨床試驗的解讀和啟示[J].臨床內(nèi)科雜志，2008，25（3）：149.

[3]潘長玉.中國糖尿病控制現(xiàn)狀-指南與實踐的差距 亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查1998，2001及2003年中國區(qū)結(jié)果介紹[J].國外醫(yī)學-內(nèi)分泌學分冊，2005，25（3）：174.

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