編者按：隨著越來(lái)越多的證據(jù)顯示，及時(shí)啟用胰島素治療能夠帶來(lái)顯著的益處，我們這幾年一直在提倡及早啟用胰島素治療，但是，如何來(lái)優(yōu)化胰島素治療呢？下面請(qǐng)陸菊明教授來(lái)給大家介紹在優(yōu)化胰島素治療方面的經(jīng)驗(yàn)。

陸菊明 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員、全軍內(nèi)分泌專科中心主任、北京高血壓聯(lián)盟副會(huì)長(zhǎng)。

陸教授您好，2007年版的中國(guó)2型糖尿病防治指南中建議，當(dāng)飲食、運(yùn)動(dòng)＋口服藥治療控糖效果不好時(shí)，應(yīng)該開始胰島素治療。那么起始胰島素治療時(shí)，應(yīng)該考慮使用哪種類型的胰島素？

英國(guó)2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的主要研究者Robert Turner教授曾說(shuō)：“UKPDS研究對(duì)當(dāng)前2型糖尿病治療的重要啟示之一是：我們沒有及時(shí)盡早地使用胰島素，也沒有充分、積極地使用。”目前新的治療理念是：在更多保留β細(xì)胞功能的情況下，及時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。越來(lái)越多的證據(jù)告訴我們，及早啟用胰島素治療，將會(huì)獲得顯著的收益。而且，通過更加個(gè)體化的治療方案，胰島素的使用并不復(fù)雜。目前臨床上常用的胰島素有基礎(chǔ)胰島素，餐時(shí)胰島素以及預(yù)混胰島素，我們可以根據(jù)患者的個(gè)體血糖情況選擇合適的胰島素。例如，對(duì)于接受口服降糖藥治療A1C仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，既可以在繼續(xù)口服降糖藥的同時(shí)睡前注射一次長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素，也可以在停用胰島素促分泌劑改為每天注射兩次預(yù)混胰島素，通過恰當(dāng)?shù)匮潜O(jiān)測(cè)和胰島素劑量調(diào)整，幫助患者實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)。

理想的胰島素治療應(yīng)能模擬生理性胰島素分泌。隨著時(shí)代的進(jìn)步，生活質(zhì)量的提高，人們的生活作息時(shí)間越來(lái)越多變，需要更加符合生理，更加簡(jiǎn)便的治療方案。隨著第一個(gè)真正長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物甘精胰島素（來(lái)得時(shí)?）的問世，基礎(chǔ)胰島素作為胰島素起始治療方案已越來(lái)越被臨床接受。2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南中指出，對(duì)于2型糖尿病患者，基礎(chǔ)胰島素是口服降糖藥（OAD）失效時(shí)實(shí)施OAD+胰島素聯(lián)合治療的首選用藥。2009年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）更新了2型糖尿病高血糖管理共識(shí)，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OAD被認(rèn)為是得到充分驗(yàn)證的核心治療方法。

基礎(chǔ)胰島素已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外的指南共識(shí)推薦為OAD失效時(shí)實(shí)施OAD+胰島素聯(lián)合治療的首選用藥，那么對(duì)于臨床常用的基礎(chǔ)胰島素該如何選擇？

2007中國(guó)糖尿病指南指出，理想的基礎(chǔ)胰島素作用能持續(xù)24小時(shí)，無(wú)明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖。而目前臨床上應(yīng)用廣泛的甘精胰島素恰恰具備了以上優(yōu)勢(shì)：甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，且無(wú)明顯峰值，不但能更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，避免空腹和餐前低血糖，而且一天一次用藥，使用簡(jiǎn)便。與OAD聯(lián)合則可減少胰島素使用劑量，從而減少與胰島素相關(guān)的不良效應(yīng)，如體重增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)等。

一項(xiàng)來(lái)自歐洲的研究1觀察了在亞莫利基礎(chǔ)上加用來(lái)得時(shí)與NPH療效的差別。研究人員共入選695例既往服用口服藥治療血糖控制不理想的2型糖尿病患者，在每日服用亞莫利3mg的基礎(chǔ)上隨機(jī)將其分別分入清晨注射1次來(lái)得時(shí)組、睡前注射NPH組、睡前注射來(lái)得時(shí)組，逐漸調(diào)整劑量使空腹血糖達(dá)到5.56mmol/L，治療24周。研究結(jié)束時(shí)，平均糖化血紅蛋白（A1C）濃度在來(lái)得時(shí)清晨注射組、NPH睡前注射組及來(lái)得時(shí)睡前注射組分別下降1.24%、0.84%和0.96%，前兩者差異具有顯著性意義（p=0.001），同時(shí)上述3組夜間低血糖的發(fā)生率在來(lái)得時(shí)清晨注射組最低，與NPH組相比具有顯著性差別。本研究證實(shí)在聯(lián)合等劑量同種藥物基礎(chǔ)上，來(lái)得時(shí)與NPH相比能更有效降低A1C,而且安全性更好。

甘精胰島素（來(lái)得時(shí)?）是比較理想的基礎(chǔ)胰島素。那么，對(duì)目前臨床上存在的部分預(yù)混胰島素治療欠佳者是否可以改為甘精胰島素聯(lián)合OAD治療呢？

預(yù)混胰島素可同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素，并減少了注射次數(shù)，在臨床有著廣泛的應(yīng)用。同時(shí)，預(yù)混胰島素由于其固定的配比，需要餐前注射，及注射時(shí)需要搖勻，因此對(duì)于部分病人在使用預(yù)混胰島素時(shí)可能出現(xiàn)以下臨床問題：血糖控制欠佳、頻發(fā)低血糖事件（夜間，餐前）、體重增加、飲食生活受限、依從性不佳等2。

對(duì)于預(yù)混胰島素控制不佳是否可以轉(zhuǎn)為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥（OAD）治療，需辯證地看待這個(gè)問題。糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，B細(xì)胞功能隨著病程逐漸衰竭，對(duì)于部分病人，需要多次強(qiáng)化治療。而另外還存在著一些病人，其B細(xì)胞功能尚可，對(duì)于這部分病人，我們可以嘗試轉(zhuǎn)用一次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥的治療方案，目前也有幾項(xiàng)循證研究數(shù)據(jù)支持這一轉(zhuǎn)換方案。如一項(xiàng)OPTIMIZATION 研究3，對(duì)既往接受預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，接受甘精胰島素治療16周后，患者的HbA1c水平明顯下降（P＜0.001），HbA1c及FBG的達(dá)標(biāo)率及患者治療滿意度明顯提高。臨床還有部分病人，剛診斷時(shí)有嚴(yán)重高血糖，有糖毒性作用，經(jīng)多次胰島素治療后糖毒性逐漸消失，胰島功能部分恢復(fù)。也可嘗試轉(zhuǎn)用一次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥的治療方案。

同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)，每一種藥物，治療方式都有其適合的人群。當(dāng)考慮預(yù)混控制不佳患者是否合適轉(zhuǎn)為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥(OAD)治療時(shí)應(yīng)綜合考慮患者的病情、病程、治療依從性等諸多因素，基于幾項(xiàng)研究3，4，5具有以下特征的患者可采用轉(zhuǎn)換治療策略：(1)預(yù)混胰島素血糖控制不佳（FPG 約 為 10 mmol/L，HbA1c<9%）；(2)頻發(fā)低血糖，有嚴(yán)重低血糖或夜間低血糖；(3)體重明顯增加的患者；(4)生活質(zhì)量差，如注射次數(shù)多，時(shí)間或場(chǎng)合不便，必須加餐或進(jìn)餐時(shí)間受限等；(5)尚存一定β細(xì)胞功能的患者。

最后，請(qǐng)您再談下臨床實(shí)踐中，甘精胰島素的起始調(diào)整方案

甘精胰島素是目前SFDA批準(zhǔn)的可一天一次注射的基礎(chǔ)胰島素類似物。建議在睡前或早晨進(jìn)行皮下注射。

圖1

初始劑量

對(duì)于OAD控制不佳加用來(lái)得時(shí)治療：推薦初始劑量為0.2IU/Kg；

對(duì)于預(yù)混控制不佳轉(zhuǎn)為來(lái)得時(shí)聯(lián)合OAD治療：推薦初始劑量為原預(yù)混胰島素總量×0.6*

劑量調(diào)整

設(shè)定空腹血糖目標(biāo)值，采用2-4-6-8周調(diào)整方案（圖1），推薦維持日劑量：>0.4 IU/Kg**。

積極加用口服藥

口服藥的選擇以促泌劑(如亞莫利)及二甲雙胍為主，根據(jù)口服藥說(shuō)明書積極調(diào)整方案和劑量。

*來(lái)得時(shí)?起始劑量=一日兩次預(yù)混胰島素(70/30)總劑量×0.7×0.8≈0.6

0.7 =預(yù)混胰島素(70/30)中NPH的含量,0.8=預(yù)混胰島素(70/30)中NPH日總量的80%

**幾項(xiàng)甘精胰島素研究終點(diǎn)時(shí)平均劑量（TTT6，INITIATE7,APPOLLO8,INSIGHT9,LANMET10）

1．Glimepiride Combined with Morning Insulin Glargine, Bedtime Neutral Protamine Hagedorn Insulin, or Bedtime Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes.A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 138: 952-959.

2．Rizvi AA,et al.Insulin 2007;2:68-79.

3．楊文英，等.湘雅論壇壁報(bào)，發(fā)表于2010年4月

4．Hammer H,Klinge A.Int JClin Pract 2007，61(12):2009-18

5．卜石、郭曉蕙、楊文英,等.中華醫(yī)學(xué)雜志2007年11月27日第87卷第44期

6.Riddle M et al. Diabetes Care.2003;26:3080-3086.

7. Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 2007;30:1364.

8. Bretzel et al.Lancet 2008;371:1073.

9. Gerstein et al.Diabetic Medicine 2006; 23:736.

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