劉麗琴 張西志 蔣亞齊

胃癌為亞洲常見(jiàn)腫瘤之一，化療是治療不可手術(shù)的胃癌患者的主要治療手段。盡管有多個(gè)化療藥物及聯(lián)合方案進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但胃癌最佳化療方案尚未能確立。我們采用紫杉醇及多西紫杉醇分別聯(lián)合氟脲嘧啶及順鉑治療胃癌，并對(duì)其療效及安全性進(jìn)行比較分析，為晚期胃癌患者(特別是國(guó)內(nèi)紫杉醇在醫(yī)保范圍，而多西紫杉醇則需自費(fèi)的地區(qū)的患者)選擇紫杉醇聯(lián)合化療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

自2005年1月至2009年6月收治48例晚期胃癌患者，年齡29～71歲，其中男性28例，女性20例;均經(jīng)組織學(xué)病理診斷為腺癌;經(jīng)胸、腹部CT、胃鏡等檢查確定臨床分期為胃癌Ⅳ期，其中未經(jīng)治療34例，DCF組18例、TCF組16例;有臨床可檢測(cè)病灶，轉(zhuǎn)移部位包括肺、肝、腹腔淋巴結(jié)、骨、腎上腺等，剔除腦轉(zhuǎn)移;卡氏評(píng)分均大于60分;治療前血象檢測(cè):白細(xì)胞≥3.5 ×109/L，血小板≥10 ×109/L，HB≥90 g/L;無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾患;6個(gè)月內(nèi)未行化療。

1.2 治療方法

DCF組25例，用藥為多西紫杉醇(國(guó)產(chǎn))40 mg/m2，加入生理鹽水中滴注1 h，第1，8天，氟脲嘧啶500 mg/m2，加入生理鹽水中，滴注4～6 h，第1～5天，順鉑20 mg/m2加入生理鹽水中，第1～5天，每三周重復(fù);TCF組23例，用藥為紫杉醇(國(guó)產(chǎn))85 mg/m2，加入葡萄糖注射液中滴注3 h，第1，8天，氟脲嘧啶500 mg/m2，加入生理鹽水中，滴注4～6 h，第1～5天，順鉑20 mg/m2加入生理鹽水中，第1～5天，每三周重復(fù)。治療期間所有患者每周常規(guī)檢查血常規(guī)1次，對(duì)于白細(xì)胞低于3.0×109/L、血小板低于50×109/L者注射粒細(xì)胞刺激因子、白介素-11治療(距化療藥物使用前、結(jié)束后至少24 h)。出現(xiàn)3～4度毒性劑量改為原劑量75%使用。

每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià);對(duì)于療效評(píng)價(jià)為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)患者繼續(xù)化療至6周期或腫瘤進(jìn)展。對(duì)于療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展(PD)患者其后接受二、三線方案(S-1、xeloda、CPT-11、L-OHP等)化療或支持治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按RICIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分0～4度評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1 療效

48例患者行研究方案化療周期數(shù)為2～6個(gè)周期。DCF組共98個(gè)周期，平均為3.92個(gè)周期;TCF組共101個(gè)周期，平均4.39個(gè)周期。其中，DCF組CR 1例(4.0%)，PR 11 例(44.0%)，總有效率 48.0%，TCF組 CR 1例(4.3%)，PR 12 例(52.2%)，總有效率為56.5%，TCF組總有效率較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.349，P=0.382)，見(jiàn)表 1。所有患者均隨訪至2010年1月，隨訪至腫瘤進(jìn)展或死亡，隨訪率100%。DCF組 PFS 6.2個(gè)月，TCF組 PFS 5.9個(gè)月，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z= －0.439 ，P=0.661)。

表1 DCF、TCF療效比較(例)

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為3～4級(jí)血液學(xué)毒性:TCF組為39.1%，DCF 組72.0%，，差異有顯著性(χ2=5.259，P=0.022);3～4級(jí)非血液學(xué)毒性主要為惡心/嘔吐，DCF組發(fā)生率分別為16.0%，DCF組21.7%，差異無(wú)顯著性(χ2=0.259，P=0.719);少見(jiàn)毒性:DCF 組腹瀉1例(4.0%)，TCF組外周神經(jīng)毒性 1例(4.3%)。未出現(xiàn)3～4度肝功能、腎功能損傷，見(jiàn)表2。DCF組5例因毒性進(jìn)行劑量調(diào)整，共減量化療19個(gè)周期，3例因毒性進(jìn)行劑量調(diào)整，共減量化療11個(gè)周期。

表2 DCF、TCF 3～4級(jí)不良反應(yīng)觀察(例，%)

3 討論

進(jìn)展期胃癌的化療效果至今不令人滿意。老一代化療方案治療晚期胃癌有效率為20% ～40%，且維持時(shí)間短，完全緩解率不足5%，中位疾病進(jìn)展期僅4～5個(gè)月［1］。紫杉烷類(lèi)等新一代化療藥物聯(lián)合方案為胃癌治療帶來(lái)了希望。

多西紫杉醇與紫杉醇作用機(jī)制相仿，均作用于微管系統(tǒng)，但微管結(jié)合部位及穩(wěn)定性不同，其療效及毒性靶器官亦有所差別。兩藥療效及毒性比較在不同腫瘤中結(jié)果不盡相同。Esteban等［2］有關(guān)肺癌一項(xiàng)隨機(jī)性研究中，兩藥各自聯(lián)合鉑類(lèi)為主方案二線治療非小細(xì)胞，有效率及3～4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率均相近，但多西紫杉醇組3～4級(jí)肺毒性、腹瀉發(fā)生率高于紫杉醇組;Hsu等［3］在兩種紫杉烷類(lèi)化療藥物聯(lián)合卡鉑治療卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，多西紫杉醇有效率與紫杉醇相近，但前者3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高達(dá)后者3倍，后者則神經(jīng)毒性明顯高于前者(65%VS 10%);Jones等［4］比較兩種紫杉烷類(lèi)化療藥物二線治療含蒽環(huán)類(lèi)化療方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，多西紫杉醇在OS及TTP方面均有明顯優(yōu)勢(shì)，但其血液學(xué)及非血液學(xué)毒性均高于紫杉醇。兩種紫杉烷類(lèi)化療藥物在胃癌聯(lián)合化療方案中的療效及毒性的比較研究較少。Park等［5］采用氟脲嘧啶分別聯(lián)合多西紫杉醇(DF)及紫杉醇(PF)治療進(jìn)展期胃癌顯示，兩者有效率相近，分別為33%(DF)、42%(PF)，但 DF組19%出現(xiàn)因毒性劑量需減量，高于PF組9%，其3～4級(jí)毒性高于PF組(85%VS 68%)，生存質(zhì)量、PFS、OS均相仿。而Hong Jae Chon等［6］比較紫杉醇及多西紫杉醇分別聯(lián)合氟脲嘧啶、亞葉酸鈣治療晚期胃癌中顯示，紫杉醇組有效率、PFS均較多西紫杉醇組有輕微優(yōu)勢(shì)，且其血液學(xué)毒性低于多西紫杉醇組(62%VS71%)。

多西紫杉醇、紫杉醇在胃癌治療中單藥有效率相仿，在17% ～25%之間［6］。多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟脲嘧啶(DCF)方案療效及安全性已在V-325［7］研究中得到證實(shí)，此研究中該方案顯著延長(zhǎng)了晚期胃癌生存期，并改善了其生存質(zhì)量，當(dāng)前已作為晚期一線治療方案。已有多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了紫杉醇聯(lián)合順鉑(或奧沙利鉑)、氟尿嘧啶(或S-1/卡培他濱)的組合方案的療效及安全性［8～10］。鑒于紫杉醇與氟脲嘧啶、順鉑兩兩之間均有協(xié)同抗腫瘤作用［11，12］，三藥聯(lián)合(TCF)方案有其合理性。TCF方案治療晚期胃癌報(bào)道有效率為41% ～51.5%，PFS為6.9個(gè)月。但在晚期胃癌治療中尚缺乏大宗的Ⅲ期臨床研究依據(jù)。

我們隨機(jī)性進(jìn)行DCF、TCF治療進(jìn)展期胃癌，結(jié)果顯示DCF組總有效率較TCF高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;兩組PFS相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;考慮PD患者后續(xù)治療各不相同，我們未對(duì)其生存期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。DCF組3～4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率高于TCF組，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;非血液學(xué)毒性方面，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，遺憾的是，兩組完全緩解率均不足10%。

就目前治療晚期胃癌化療方案而言，DCF、TCF均顯示了較高的有效率及提供較長(zhǎng)的PFS，TCF在治療晚期胃癌方面，療效及安全性不差于DCF，在醫(yī)保傾斜于紫杉醇的地區(qū)，完全可以用TCF取代DCF。

［1］ 徐瑞華，滕開(kāi)原.晚期胃癌化療進(jìn)展〔J〕.癌癥，2009，28(10):1108.

［2］ Esteban E，González de Sande L，F(xiàn)ernández Y，et al.Prospective randomised phase II study of docetaxel versus paclitaxel administered weekly in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy〔J〕.Ann Oncol，2003，14(11):1640.

［3］ Hsu Y，Sood AK，Sorosky JI.Docetaxel versus paclitaxel for adjuvant treatment of ovarian cancer:case-control analysis of toxicity〔J〕.Am JClin Oncol，2004，27(1):14.

［4］ Jones SE，Erban J，Overmoyer B，et al.Randomized phaseⅢstudy of docetaxel compared with paclitaxel inmetastatic breast cancer〔J〕.Clin Oncol，2005，23(24):5542.

［5］ Park SH，LeeWK，Chung M.Paclitaxel versus docetaxel for advanced gastric cancer:a randomized phase IItrial in combination with infusional 5-fluorouracil〔J〕.Anticancer Drugs，2006，17(2):225.

［6］ Hong Jae Chon，Sun Young Rha，Chong Kun Im，et al.Docetaxel versus paclitaxel combined with 5-FU and leucovorin in advanced gastric cancer:combined analysis of two phase Ⅱ trials〔J〕.Cancer Res Treat，2009，41(4):196.

［7］ Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.PhaseⅢstudy of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 study group〔J〕.JClin Oncol，2006，24(31):4991.

［8］ Junyl Hwang，Sang-Hee Cho，Hyun Jeong Shim，et al.PhaseⅡ study of paclitaxel，cisplatin，and 5-fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer〔J〕.JKorean Med Sci，2008，23(4):586.

［9］ Gun Hi Kang，Gwang Sil Kim，Hyo Rak LeeA，et al.PhaseⅡ grial of paclitaxel，5-fluorouracil(5-FU)and cisplatin in patientswith metastatic or recurrent gastric cancer〔J〕.Cancer Res Treat，2008，40(3):106.

［10］ 陳 曦，陳碧茵，王文武，等.XELOX和PCF方案對(duì)晚期胃癌療效的比較〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2007，24(6):646.

［11］ ZoliW，Ulivi P，Tesei A，et al.Addition of 5-fluorouracil to doxorubicin-paclitaxel sequence increases caspase-dependent apoptosis in breast cancer cell lines〔J〕.Breast Cancer Res，2005，7(5):R681.

［12］ Huang GC，Liu SY，Lin MH.The synergistic cytotoxicity of cisplatin and taxol in killing oral squamous cell carcinoma〔J〕.Jpn JClin Oncol，2004，34(9):499.