趙 怡 章 駿 楊志剛 曹 偉 周咸亮

復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療困難，蒽環(huán)類及紫杉類藥物已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療，由此失敗或耐藥的患者也日益增多，經(jīng)歷蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療的患者，處理起來十分棘手，預(yù)后較差［1，2］。臨床上目前可用于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療的藥物有卡培他濱、諾維本、吉西他濱等。諾維本(Navelbine，NVB)是種新的半合成長春堿類抗癌藥物，經(jīng)研究表明，諾維本為主的化療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好療效［3，4］。卡培他濱又稱希羅達，是1種副作用較小、耐受性較好的口服化療藥物，國內(nèi)外臨床研究顯示對于蒽環(huán)類、紫杉類治療失敗或耐藥的乳腺癌患者，應(yīng)用希羅達仍可獲得20% ～40%的緩解率［5，6］。我們于2005年11月至2007年10月，采用諾維本聯(lián)合希羅達的聯(lián)合化療方案治療32例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2005年11月至2007年10月入我院治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者32例，年齡42～68歲，中位年齡55歲。絕經(jīng)前 7例(21.88%)，絕經(jīng)后 25例(78.12%)。所有患者曾行乳腺癌改良根治術(shù)，病理組織學(xué)確診，術(shù)后常規(guī)放療，曾用CEF/CMF方案化療。所有患者按RECIST標(biāo)準有可測量或可評價病灶:可精確測量至少1條直徑(最長徑)的病灶，且其最長徑用傳統(tǒng)技術(shù)檢查≥20 mm或螺旋CT檢查≥10 mm?；熓?。其中單純癌9例，浸潤性導(dǎo)管癌17例，髓樣癌4例，浸潤性小葉癌2例?？ㄊ显u分(KPS)60～80分，中位KPS 70分。所有患者治療前血像、肝腎功能及心電圖基本正常。肺轉(zhuǎn)移17例，肝轉(zhuǎn)移9例，皮膚轉(zhuǎn)移6例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移6例，其中26例為單一器官(組織)轉(zhuǎn)移，4例為2個或2個以上器官或組織轉(zhuǎn)移，2例3個及3個以上部位轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

諾維本25 mg/m2，靜脈注射，第1、5天或第1、8天;希羅達單藥每天2500 mg/m2，分早晚2次，餐后30 min口服。連續(xù)服用2周，休息1周為1個周期。每例患者至少進行2個周期的治療。3～4個周期為1個療程，每周期化療前后復(fù)查血常規(guī)和生化指標(biāo)。

1.3 不良反應(yīng)的防治和監(jiān)測

化療前30 min和化療后4 h靜脈注射鹽酸恩丹西酮8 mg，防治惡心嘔吐;注射諾維本前后各用地塞米松10 mg加生理鹽水100 m l靜脈滴注以預(yù)防靜脈炎。當(dāng)患者粒細胞降至(1.0×109～1.5×109)/L時，用NVB原劑量的75%;降至(0.5×109～1.0×109)/L時，用NVB原劑量的 50%;＜0.5×109/L時停用NVB。

1.4 療效評價及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準

療效評價按照美國國立癌癥研究所(NCI)，加拿大國立癌癥研究所(NCIC)及歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)聯(lián)合制定的“實體瘤療效評價標(biāo)準”(REC IST):分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial responses，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)，疾病進展(progressive disease，PD)，總有效數(shù)為CR+PR。在隨訪過程中觀察疾病進展時間及治療失敗時間。疾病進展時間(time to p rogression，TTP)定義為:從第1次給藥至疾病進展或死亡，或有效患者因病情惡化而停藥的時間。治療失敗時間(time to failure，TTF)定義為:從第1次給藥至因任何原因停止治療的時間，包括病情惡化、不良反應(yīng)、拒治、失訪等。不良事件強度分級按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(NCI2CTC3.0 版)。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

所有患者至少接受2個周期化療，最多化療6個周期，共114個周期，每例平均3.6個周期。32例患者中，CR 5例，PR 12例，SD 11例，PD 4例，有效率(CR+PR)53.12%，中位生存時間為15.1個月，最長存活31.6個月，1年生存率為78.13%(25/32)。諾維本聯(lián)合希羅達方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效見表1。受累器官多少與療效的關(guān)系見表2。

表1 諾維本聯(lián)合希羅達的聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效(例)

表2 受累器官與聯(lián)合化療療效的關(guān)系(例)

2.2 不良反應(yīng)

32例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受諾維本聯(lián)合希羅達的聯(lián)合化療方案治療常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及外周靜脈炎等。手足綜合征15例(46.88%)，均為Ⅰ～Ⅱ度，主要表現(xiàn)為指趾末端疼痛感、腫脹、感覺遲鈍、麻木、皸裂、皮膚粗糙，個別患者手掌紅腫、脫皮。胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心14例(43.75%)，其中1 例(3.13%)為Ⅲ度反應(yīng)，其余均為Ⅰ ～ Ⅱ度;嘔吐7例(21.88%)，厭食5例(15.63%)腹瀉1例(3.13%)。9例出現(xiàn)骨髓抑制，均為Ⅰ～Ⅱ度，表現(xiàn)為輕至中度貧血和白細胞下降。7例(21.88%)表現(xiàn)為皮膚色素沉著，以頭面部和肢體遠端突出。其他反應(yīng)有疲勞5例(15.63%)，口腔炎4例(12.50%)，頭暈 3 例(9.38%)，胸悶 2 例(6.26%)。少數(shù)患者出現(xiàn)膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，見表3。

表3 諾維本聯(lián)合希羅達的聯(lián)合化療方案不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

乳腺癌是發(fā)生于女性最常見的惡性腫瘤之一，無論在歐美還是在我國，發(fā)病率都呈上升趨勢，但死亡率卻呈下降趨勢，其原因要得益于多年來新藥的不斷出現(xiàn)，晚期乳腺癌最常用的治療方法為全身化療和內(nèi)分泌治療，常用的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類等等。臨床上對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療十分棘手，化療目前仍是晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效的治療手段，選擇合適的化療藥物及方案至關(guān)重要。

諾維本是半合成長春堿類化合物，是抗有絲分裂的細胞周期特異性藥物，它對微管蛋白具有高度的親和力，通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管的解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，屬細胞周期特異性藥物，具有較高的抗腫瘤活性，是治療乳腺癌最有效藥物之一。多項的臨床研究表明，對于蒽環(huán)類、5-Fu、紫杉類治療失敗的乳腺癌患者選擇諾維本治療仍有效。一線治療，采用NVB治療的單藥有效率為40%～50%，，二線治療為32%。Ray-Coquard等報道以NP方案治療58例蒽環(huán)類和(或)紫杉醇失敗的乳腺癌患者有效率為41%，其中 CR 30%。Isabelle等用NVB 6 mg/(m2·d)，共 5 天，DDP 20 mg/(m2·d)，共5天，聯(lián)合治療對阿霉素和(或)泰素耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，有效率為41%，中位生存期9.2個月。

希羅達是1種新一代選擇性腫瘤內(nèi)激活的5-氟脲嘧啶前體藥物，在腸道以原藥形式快速吸收，其作用主要通過三重酶活化反應(yīng)完成［7］。第1步，在肝內(nèi)經(jīng)羧酸脂酶水解，產(chǎn)生5’-DFUR;第2步，通過肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶生成5’-DFUR;第3步由5’-DFUR胸苷磷酸化酶(TP)催化成5-FU，從而具有細胞毒活性。在肝臟和腫瘤組織內(nèi)被代謝為有抗腫瘤活性的5-FU胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是希羅達活化過程中的最后一個酶，TP在腫瘤組織中濃度較高，尤其在增殖活性高的乳腺癌中濃度明顯高于正常組織，尤其是對化療不敏感的乏氧區(qū)活性更高，所以希羅達具有獨特的抗腫瘤作用，以及對正常組織毒性較小的高選擇性［8］。研究證實了希羅達的腫瘤選擇性。研究納入了19例結(jié)腸癌患者，在腫瘤切除前給予希羅達1250 mg/(m2·d)，1天2次，持續(xù)5～7天口服。結(jié)果給予希羅達后腫瘤組織中5-FU濃度是鄰近正常組織的3倍，是血漿內(nèi)濃度的21倍。希羅達經(jīng)體內(nèi)代謝后最終活性產(chǎn)物是5-FU。5-FU持續(xù)靜脈給藥能增加療效，口服希羅達能有效模擬5-FU持續(xù)靜脈滴注的作用效果，用藥形式為口服，較靜脈用藥更便捷，并發(fā)癥少。同時由于其高選擇性的作用機制，在最大治療劑量時仍能耐受良好。研究還發(fā)現(xiàn)在增殖活性高的乳腺癌中TP的活性較高?？梢娤Ａ_達在腫瘤尤其是乳腺癌治療中具有明顯優(yōu)勢。

FDA批準希羅達用于進展期乳腺癌的化療，包括一些對蒽環(huán)類或紫杉醇類藥物耐藥的病例。對于經(jīng)典方案治療耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，希羅達單藥治療有效率可達30%，中位緩解時間6.9個月，疾病進展時間4.2個月，平均生存時間為11.5個月。管忠震等報道在中國進行的希羅達對晚期乳腺癌二線治療的結(jié)果，有效率為37.31%，其中CR為5.97%。由于希羅達對晚期乳腺癌患者單藥治療有效率高，安全性好，骨髓抑制發(fā)生率低［9］，加之另有研究發(fā)現(xiàn)許多化療藥物包括諾維本，紫杉醇，健擇，以及環(huán)磷酰胺等使腫瘤細胞中TP活性上調(diào)，且隨劑量增加和時間延長而增強，有潛在協(xié)同作用［10］。

本文的結(jié)果顯示，諾維本聯(lián)合希羅達方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率(CR+PR)53.12%，中位生存時間為15.1個月，最長存活31.6個月，1年生存率為78.13%(25/32)。有效率明顯高于文獻報道的希羅達單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效。可見與單用希羅達相比，希羅達聯(lián)合諾維本可明顯提高有效率，在治療劑量內(nèi)安全性好，對于蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌有效。副作用主要為手足綜合征，胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制等，脫發(fā)少見，一般程度輕，可耐受。

總之，臨床上諾維本聯(lián)合希羅達是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效療法，具有療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)小的特點，值得進一步臨床推廣。

［1］ 孫 燕.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:421～425.

［2］ 譚興超，凌軍大，金 勇，等.TC及NA方案治療晚期乳腺癌近期療效觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2007，47(7):71.

［3］ 王志剛，姚 杰.卡培他濱對綜合治療失敗的乳腺癌療效觀察〔J〕.腫瘤防治研究，2007，34(7):528.

［4］ 馬麗霞，劉顯紅，程 穎，等.紫杉醇及諾維本治療晚期乳腺癌近期療效對照研究〔J〕.實用腫瘤學(xué)雜志，2001，15(1):25.

［5］ 李 靜.希羅達治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌12例臨床觀察〔J〕.腫瘤防治雜志，2002，5(3):211.

［6］ Cervantes G，Torrecillas L，Eraro AA，et al.Capecitabine(Xeloda)astreatment after failure to taxanes formetastatic breast cancer〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2000，19(5):121.

［7］ 王寶成，畢經(jīng)望，李 志.靶向治療-氟尿嘧啶藥物的研究進展〔M〕.國外醫(yī)學(xué)·腫瘤分冊，2001，28(6):450.

［8］ Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate，capecitabine，which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancertissue〔J〕.Eur JCancer，1998，34(4):1274.

［9］ VenturiniM，DelMastrol L，Garrone O，et al.Phasel，dosefinding study of capecitabine in combination with docetaxel and epirubicinas first line chemotherapy for advanced breast cancer〔J〕.Ann Oncol，2002，13(4):546.

［10］ 王 暉，趙云博，李 琳，等.希羅達治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2005，45(4):60.