蒲德利 張福君 廖江榮 陳棟 韓建軍 李傳行

肺癌發(fā)病率和死亡率在我國(guó)增速較快，到20世紀(jì)末肺癌已成為世界范圍內(nèi)最重要的死因之一，其中非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的80～85%[1]，且預(yù)后甚差，總的5年生存率低于15%[2]。（Ⅲa～Ⅳ期）期非小細(xì)胞肺癌無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，近年來(lái)多傾向于化療、放療等綜合治療。由于外放療對(duì)正常肺組織和周?chē)匾鞴俚姆派淠褪軇┝康南拗埔约澳[瘤照射體積等因素的影響，影響療效。隨著組織間內(nèi)照射治療惡性腫瘤技術(shù)迅速發(fā)展，更為非小細(xì)胞肺癌的放化療結(jié)合提供了依據(jù)?，F(xiàn)將我科收治26例非小細(xì)胞肺癌患者（Ⅲa～Ⅳ期），用125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱、順鉑(GP方案)化療相關(guān)資料報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 26例患者符合下列條件：診斷明確；臨床分期為Ⅲa～Ⅳ期；先行2～3周期化療，腫瘤治療進(jìn)展或穩(wěn)定且不能耐受繼續(xù)化療；同意行放射性125I粒子治療；不能或拒絕手術(shù)治療；卡氏評(píng)分（KPS）≥70分；化療后腫瘤直徑＜4cm。

1.2 臨床資料 本組26例患者，年齡48歲～74歲，平均年齡62.7歲。詳細(xì)臨床資料見(jiàn)表1。

1.3 儀器設(shè)備 粒子植入器械采用國(guó)產(chǎn)18G粒子植入針和轉(zhuǎn)盤(pán)式植入槍。計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)和質(zhì)量驗(yàn)證系統(tǒng)由上海亞醫(yī)科技有限公司提供。125I粒子由寧波君安藥業(yè)有限公司提供密封式粒子源，長(zhǎng)4.5mm，外徑0.8mm，半衰期59.6d，每顆粒子放射活度為0.8mCi，用前戊二醛液浸泡30min消毒。

1.4 治療方法

1.4.1 粒子植入

1.4.1.1 術(shù)前準(zhǔn)備 查血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、心電圖、肝腎功能、肺功能、簽手術(shù)知情協(xié)議書(shū)等。治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）將化療2周期后5mm胸部平掃+強(qiáng)化CT圖像輸入TPS治療計(jì)劃系統(tǒng)，計(jì)算出粒子數(shù)、粒子分布及總劑量，粒子間距離0.5～1cm。

1.4.1.2 手術(shù)方法 化療2～3周期后穩(wěn)定、進(jìn)展期26例在CT引導(dǎo)下穿刺，根據(jù)靶病灶位置結(jié)合患者的具體情況及實(shí)際操作的需要，選擇體位，定位確定穿刺點(diǎn)，消毒、鋪巾，局部麻醉，采用扇形布針直達(dá)靶點(diǎn)，分步植入一定數(shù)目的粒子。植入粒子結(jié)束后，囑咐患者屏氣后拔出穿刺針，壓迫穿刺點(diǎn)止血、包扎。

1.4.1.3 術(shù)后處理 粒子植入后即刻行CT5mm掃描觀察粒子整體分布情況，有無(wú)移位，排除氣胸、液氣胸、肺出血等并發(fā)癥，密切監(jiān)測(cè)生命體征，術(shù)后常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈注射止血藥物，使用抗生素預(yù)防感染，檢查手術(shù)環(huán)境有無(wú)脫落丟失粒子，做好粒子使用記錄。將粒子植入后5mm胸部CT圖像輸入TPS治療計(jì)劃系統(tǒng)做術(shù)后驗(yàn)證。

1.4.2 化療方法 全組均在開(kāi)始行吉西他濱聯(lián)合順鉑靜脈化療（吉西他濱1000mg/m2d1，d8,d15+順鉑30mg/m2d1～3，每4周重復(fù)1次）2～3個(gè)周期。

1.5 療效觀察

1.5.1 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小，乘積比治療前減少≥50%；無(wú)變化(SD)：乘積比治療前減少＜50%或增大＜25%；進(jìn)展(PD)：乘積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶，有效率（CR+PR）/總例數(shù)?；煵涣挤磻?yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Kaplant-Meler法計(jì)算(SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件)患者近期中位生存期。

1.5.3 觀察指標(biāo) 每周期化療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。治療期間詳細(xì)記錄KPS評(píng)分、體重、癥狀改善情況?；?周期和粒子植入后2個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，必要時(shí)行頭顱、腹部等部位的影像學(xué)檢查，了解有無(wú)新病灶出現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 本組26例患者，術(shù)前行吉西他濱、順鉑(GP方案)化療2～3周期后行放射性125I粒子植入術(shù)，共38個(gè)腫瘤病灶行粒子植入治療，用125I放射性粒子960粒，平均每個(gè)病灶約25粒，最多一例植入粒子60粒。術(shù)后2月復(fù)查CT腫瘤局部控制見(jiàn)表2。

2.2 生存率 隨訪時(shí)間最長(zhǎng)20月，最短7月，中位生存期14月，1年生存率（20/26）76.92%。詳見(jiàn)圖1。

圖1 26例非小細(xì)胞癌粒子植入術(shù)聯(lián)合化療生存率

2.3 并發(fā)癥

2.3.1 粒子植入并發(fā)癥 （1）有4例出現(xiàn)肺穿刺出血，經(jīng)保守治療后痊愈。（2）有3例出現(xiàn)氣胸，其中2例為少量積氣經(jīng)保守治療痊愈，1例為中量積氣，立即給予置管抽氣，24小時(shí)后復(fù)查胸片未見(jiàn)氣胸，予以拔管。

2.3.2 化療不良反應(yīng) 26例患者均接受2～3周期GP方案化療，Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制，其中有18例白細(xì)胞下降，8例血小板下降，5例血紅蛋白下降；所有患者都有Ⅰ～Ⅲ度惡心嘔吐，予對(duì)癥處理恢復(fù)正常。20例患者有少量脫發(fā)。

表1 26例非小細(xì)胞癌詳細(xì)臨床資料

表2 26例非小細(xì)胞癌腫瘤局部控制率

3 討論

肺癌患者大多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌，以老年人居多,常伴有心、肺、腦疾病，多無(wú)手術(shù)時(shí)機(jī)。Ⅲa～Ⅳ期患者治療失敗的主要原因?yàn)榫植靠刂坡实鸵约斑h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]，治療的關(guān)鍵在于提高局部控制率、控制亞臨床病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?？刂凭植坎≡畛Ｓ梅椒ǎ菏中g(shù)切除、放療等。手術(shù)無(wú)機(jī)會(huì)，借助放療提高局部控制率，放療分外放療和內(nèi)放療（組織間內(nèi)照射），外放療受正常肺組織和周?chē)匾鞴俚姆派淠褪軇┝康南拗埔约澳[瘤照射體積等因素的影響，給予70Gy以上的劑量是不可能的，局控率低。內(nèi)放療（125I放射粒子植入）技術(shù)的應(yīng)用給大幅度提高肺癌的局部放療劑量提供可能，它屬于組織間放療，初始劑量可達(dá)到推薦的處方劑量(90-160Gy)，適形好，提高局控率。先化療控制亞臨床病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所以放射性粒子與化療聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，是治療Ⅲa～Ⅳ期肺癌的較佳治療方案。

本組病例采用CT導(dǎo)向下125I放射性粒子組織間植入聯(lián)合吉西他濱、順鉑(GP方案)化療治療非小細(xì)胞肺癌，近期療效顯著。26例患者中，完全緩解21例，部分緩解4例，穩(wěn)定1例，進(jìn)展0例，總有效率96.15%（25/26）。中位生存期14月，1年生存率（20/26）76.92%。所有患者未出現(xiàn)放射損傷癥狀，未發(fā)現(xiàn)粒子遷移，化療不良反應(yīng)較重。

放射性粒子治療前列腺癌在國(guó)外應(yīng)用較多，治療前列腺癌已規(guī)范化[4]。通過(guò)國(guó)內(nèi)學(xué)者不斷嘗試放射性粒子在其它實(shí)體腫瘤中的運(yùn)用，并取得了較好的臨床療效[5-7]。125I放射性粒子組織間植入治療惡性腫瘤的原理：(1)直接作用：γ射線使腫瘤細(xì)胞核DNA單鏈斷裂、雙鏈斷裂，造成腫瘤細(xì)胞不可修復(fù)性損傷。(2)間接作用：射線使水分子電離產(chǎn)生自由基，自由基與生物大分子相互作用，再作用于DNA鏈，引起DNA的損傷。125I組織間內(nèi)放療的優(yōu)點(diǎn)可概括如下[8]：(1)125I粒子半衰期長(zhǎng)(59.6天)，在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，只有一小部分細(xì)胞在持續(xù)增殖，在繁殖周期內(nèi)DNA合成G2期及M期，少量的γ射線即能破壞腫瘤的繁殖能力，而G1期和S期細(xì)胞對(duì)γ射線敏感度較差，G0期腫瘤細(xì)胞對(duì)γ射線相對(duì)不敏感。125I粒子釋放的γ射線對(duì)腫瘤細(xì)胞起持續(xù)性放療作用，細(xì)胞周期再分布，因此能不斷殺傷腫瘤干細(xì)胞；(2)125I粒子輻射距離只有1.7cm,組織劑量遵循距離反平方定律，隨距離增加組織劑量迅速下降，靶區(qū)與正常組織劑量比增加，從而最大限度地殺傷腫瘤組織和保護(hù)正常組織；可以提高靶區(qū)局部與正常組織劑量分配比；(3)連續(xù)低劑量率照射抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞集聚在G2期，降低了腫瘤細(xì)胞的再增殖率；(4)近距離放療時(shí)，乏氧細(xì)胞放射護(hù)抗性降低，同時(shí)在持續(xù)低劑量照射條件下乏氧細(xì)胞再氧合，增加了放射損傷的敏感性；(5)經(jīng)CT導(dǎo)引下組織間植入125I粒子治療腫瘤方法簡(jiǎn)便、微創(chuàng),毒副作用小,明顯減少了并發(fā)癥的發(fā)生。(6)持續(xù)低劑量照射降低了腫瘤細(xì)胞亞致死損傷和潛在致死損傷的修復(fù)率；(7)125I粒子釋放的射線能量較低，易于防護(hù)，植入后不易產(chǎn)生過(guò)熱點(diǎn)而損傷主要臟器；

含鉑的兩藥聯(lián)合方案仍是晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案能明顯提高患者的生存期和1年生存率。吉西他濱是美國(guó)FDP批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌的一線用藥,是目前新一代治療非小細(xì)胞肺癌有效藥物之一，其單藥有效率在19-27%[9]，該藥的最大特點(diǎn)是患者耐受性較好，延長(zhǎng)了疾病進(jìn)展時(shí)間，提高了患者的生存率；吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的有效率能達(dá)到28-54%[10]。放射性粒子與吉西他濱、順鉑的結(jié)合能使患者達(dá)到較佳療效。

CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合多吉西他濱、順鉑(GP方案)化療治療非小細(xì)胞肺癌是一種安全、有效的治療方法，毒副反應(yīng)低，并發(fā)癥少，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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