唐武平 劉海陽(yáng)

乳腺癌是女性主要惡性腫瘤之一,早期易發(fā)生血行播散,多數(shù)患者在就診時(shí)可能已發(fā)生周身微小轉(zhuǎn)移,治療上在控制全身亞臨床病灶的前提下再行手術(shù),方有更好的臨床療效[1]。我院于 2006年 9月 ～2009年 9月對(duì) 43例局部進(jìn)展期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)患者采用吡柔比星、多西他賽術(shù)前聯(lián)合化療 2～4個(gè)周期,取得了較好的近期療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選 43例為 2006年 9月至 2009年 9月在我院住院治療的女性患者,年齡 27～68歲,中位年齡 47歲,按 karnofsky計(jì)分均 ＞80分,預(yù)計(jì)生存期在 6個(gè)月以上,有可測(cè)量的客觀指標(biāo),均無(wú)化療禁忌證?；熐熬ㄟ^空芯針對(duì)乳腺癌原發(fā)病灶穿刺活檢獲得組織病理學(xué)診斷,對(duì)于腫大的區(qū)域淋巴結(jié)通過細(xì)針穿刺活檢明確是否有腫瘤轉(zhuǎn)移,并行免疫組化雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(p rogestogen receptor,PR)、Her-2檢查。化療前通過肝臟 B超、X線胸片和全身骨掃描、心電圖、血液學(xué)分析及肝腎功能等檢查,以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及心、肝、腎等臟器功能障礙。TNM分期(AJCC分期標(biāo)準(zhǔn) 2002年第 6版):Ⅱb期 13例,Ⅲa期 19例,Ⅲb期 11例。病理類型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌33例,髓樣癌 3例,單純癌 5例,黏液腺癌 2例。腫瘤直徑為 1～9.2 cm,中位直徑為 4.1 cm。腋窩淋巴結(jié)腫大者 43例。

1.2 治療方法

術(shù)前采用吡柔比星、多西他賽兩藥聯(lián)合化療。多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn))75mg/m2,第 1天,吡柔比星(THP,深圳萬(wàn)樂藥業(yè)生產(chǎn))50mg/m2,第 2天,靜脈滴注,21天為 1個(gè)周期?；熐?1天及化療第 1天和第 2天預(yù)防性予以地塞米松片 8 mg,2次/天,以防過敏反應(yīng)和體液潴留;靜脈滴注吡柔比星前30min給予解毒劑右丙亞胺 500mg/m2靜脈滴注,化療前 30 m in常規(guī)應(yīng)用托烷司瓊和西米替丁以預(yù)防胃腸反應(yīng);治療過程中查血常規(guī) 2次/周,化療中如出現(xiàn)Ⅲ度以上的白細(xì)胞減少癥時(shí),則采用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)進(jìn)行支持治療。所有患者聯(lián)合化療 2～4個(gè)周期后在我院腫瘤外科接受乳腺改良根治術(shù)或保乳根治術(shù),并對(duì)切除的腫塊進(jìn)行病檢。

1.3 療效判定

新輔助化療前后采用臨床查體及彩色多普勒超聲儀測(cè)量腫瘤最大徑和垂直徑,所有患者均在新輔助化療開始及整個(gè)化療結(jié)束后 1周進(jìn)行測(cè)量對(duì)比。在每個(gè)療程的化療前 1天行血常規(guī)、肝腎功能、胸片及心電圖常規(guī)檢查,化療后每周查體及 2次/周查血常規(guī),評(píng)價(jià)全身狀況及乳腺癌分期。

觀察指標(biāo):腫瘤及腋窩淋巴結(jié)大小。

療效評(píng)價(jià)按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)實(shí)體瘤通用療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[2]:病理學(xué)完全緩解(PCR)為手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)已無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞為臨床完全緩解(CCR)為臨床檢查腫瘤完全消失;臨床部分緩解(CPR):腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少＞50%以上;病情穩(wěn)定(SD):腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少 ＜50%,或增加 ＜25%;疾病進(jìn)展(PD):腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積增加 ＞25%?？偩徑饴?RR)=PCR+CCR+CPR。

不良反應(yīng):心臟毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制參照化療急性與亞急性不良反應(yīng)分級(jí)(WHO標(biāo)準(zhǔn))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用spss12.0數(shù)據(jù)包處理,計(jì)數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 療效

所有患者均可評(píng)價(jià)療效。新輔助化療后原發(fā)病灶及淋巴結(jié)的臨床療效:①原發(fā)灶:CCR 9例,CPR 22例,PCR 5例,SD 7例,PD 0例,總有效率為 83.7%;②淋巴結(jié):CCR 8例,CPR 25例,PCR 4例,SD 6例,有效率為 86.0%。

術(shù)前應(yīng)用多西他賽加吡柔比星方案進(jìn)行化療,結(jié)果表明ER、PR陰性的乳腺癌患者對(duì)化療更敏感,與 ER或 PR陽(yáng)性患者相比具有明顯差異(χ2=2.316,P=0.002);HER-2過度表達(dá)患者與HER-2非過度表達(dá)患者相比有效率略低,但無(wú)明顯差異(χ2=0.569,P=0.221)。提示 ER陰性、PR陰性、CerbB-2陰性的患者更容易獲得PCR,見表 1。

表1 化療后 ER、PR、HER-2表達(dá)與化療療效的關(guān)系 (例)

術(shù)前予以新輔助化療遏制微轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展,降低了患者臨床分期,見表 2。

表2 新輔助化療前后 TNM分期的變化情況 (例)

2.2 不良反應(yīng)

43例無(wú)明顯嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生,無(wú)充血性心力衰竭發(fā)生,其中 4例出現(xiàn)輕度周圍神經(jīng)損害,9例出現(xiàn)輕、中度骨髓抑制,2例出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng),經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均緩解。

3 討論

隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深,目前已認(rèn)識(shí)到乳腺癌是 1種全身性疾病,雖然乳腺癌手術(shù)方式和范圍的不斷改進(jìn),但并未明顯改善患者術(shù)后生存率。有研究表明[3],原發(fā)腫瘤可產(chǎn)生血管形成抑制物,在有效的化療前切除原發(fā)腫瘤,會(huì)促使腫瘤新血管形成,導(dǎo)致微小轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)、擴(kuò)展,同時(shí)抗藥細(xì)胞株的出現(xiàn)機(jī)會(huì)也增加,成為威脅乳腺癌患者預(yù)后的主要原因。新輔助化療的概念由 Frei在 1982年提出,指對(duì)非轉(zhuǎn)移性的腫瘤,在手術(shù)前給予 2～4個(gè)周期的全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療,然后再手術(shù)或放療[4]。新輔助化療可減少腫瘤的微血管密度,故術(shù)前給予有效化療,可達(dá)到消滅微小轉(zhuǎn)移灶及減少耐藥發(fā)生的作用,同時(shí)可降低腫瘤細(xì)胞的活力,減少遠(yuǎn)處播散的機(jī)會(huì)[5]。

多數(shù)研究者認(rèn)為[6],含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案是最常見、有效的新輔助化療方案,其中阿霉素(ADM)最早應(yīng)用于乳腺癌,但由于ADM對(duì)心臟的毒性作用較大,在臨床應(yīng)用中受到限制,逐漸被表柔比星和吡柔比星取代,而吡柔比星的療效被認(rèn)為更優(yōu)于表柔比星。吡柔比星是新一代蒽環(huán)類半合成抗癌藥物,由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變,抗腫瘤活性有所提高。大量臨床研究表明吡柔比星抗癌活性優(yōu)于或相當(dāng)于阿霉素,并對(duì)部分抗阿霉素的腫瘤仍有效,而且急性心律失常、心電圖異常及慢性充血性心力衰竭等心臟毒性和脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等明顯低于阿霉素。紫杉醇類藥物是繼阿霉素以來最具活性的抗腫瘤藥物之一。多西他賽是 1種強(qiáng)效紫杉類藥物,通過與微管蛋白結(jié)合合成穩(wěn)定的微管,并抑制其解聚,使游離小管數(shù)量減少,從而抑制細(xì)胞有絲分裂,導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。多西他賽與多柔比星同時(shí)應(yīng)用,有可能增加多柔比星對(duì)心肌的毒害。本方案選用心肌毒性較小的吡柔比星,并在之前應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥特效解毒劑右丙亞胺,而且多西他賽、吡柔比星分第 1、2天使用,加大了兩藥的用藥間隔,從而降低了蒽環(huán)類對(duì)心肌毒害的可能性。本組僅有 1例出現(xiàn)心動(dòng)過速,無(wú)充血性心力衰竭發(fā)生。

通過本臨床觀察我們發(fā)現(xiàn)吡柔比星聯(lián)合多西他賽術(shù)前化療可使乳腺癌特別是局部晚期乳腺癌原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)縮小,降低了手術(shù)分期,為手術(shù)切除創(chuàng)造有力條件,提高根治性手術(shù)和保乳手術(shù)的成功率。43例患者中各種化療不良反應(yīng)普遍較輕,骨髓抑制的程度與以蒽環(huán)類為主的化療方案相似,周圍神經(jīng)損害程度也較輕,無(wú)明顯嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生。本研究提示術(shù)前應(yīng)用多西他賽加吡柔比星方案進(jìn)行化療,ER陰性、PR陰性、CerbB-2陰性的患者更容易獲得 PCR,因而可能提高生存機(jī)會(huì),降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。ER陰性腫瘤較ER陽(yáng)性腫瘤增殖能力強(qiáng),因此可能對(duì)化療更為敏感。李嗣杰等[7]亦報(bào)道 ER或 PR陰性的乳腺癌患者對(duì)化療更敏感,新輔助化療對(duì) ER、PR和 HER-2表達(dá)無(wú)影響。本組資料提示:ER陰性和PR陰性患者更容易獲得病理學(xué)完全緩解(PCR),與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

應(yīng)用多西他賽加吡柔比星方案對(duì)局部進(jìn)展期乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療,近期效果好,遠(yuǎn)期效果如何尚需進(jìn)一步觀察。

[1] 陳 馨,王雪晨,姚永忠,等.新輔助化療乳腺癌對(duì)雌激素、孕激素受體表達(dá)的影響及意義〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(23):4066.

[2] 沈鎮(zhèn)宙,邵志敏.乳腺腫瘤學(xué)〔M〕.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2005:269.

[3] TaucherS,RudasM,Mader RM,et al.Influence ofnevadjuvanl therapy with epirubjcin and ducetaxal on the expression of HERI/neu in patients with breast cancer〔J〕.Breast cancer Res Trent,2003,82(3):207.

[4] 孫 燕,周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.第 4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:295.

[5] 徐兵河.乳腺癌〔M〕.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2005:174.

[6] 鄭 琳,高海燕,張曉蘭,等.多西他賽聯(lián)合吡柔比星或表柔比星在Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌新輔助治療中的療效觀察〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2009,7(4):66.

[7] 李嗣杰,韓 冰,付 彤,等.ER、PR和 HER-2的表達(dá)狀況與乳腺癌新輔助化療反應(yīng)的關(guān)系〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(4):474.