陳升微,夏 斌,徐 靜

肺癌的發(fā)病率和病死率居癌癥首位,極易發(fā)生骨轉移,發(fā)生率為 30%～40%,預后較差[1],溶骨性轉移瘤常導致頑固性疼痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫癥和其他神經(jīng)壓迫癥狀。早期識別和預測骨轉移癌,有助于判斷病情變化和采取治療手段進行有效干預,對提高患者的生存質(zhì)量有重要的臨床意義。本研究旨在觀察新型骨代謝生物標志物Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽 (NTx)和骨唾液酸蛋白 (BSP)對非小細胞肺癌骨轉移的早期識別和預測的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇 2007年 6月—2009年 6月入住我院的非小細胞肺癌患者 76例,均經(jīng)細胞學或組織學確診。年齡 39～79歲,平均 58.3歲。其中男 55例,女 21例。依據(jù)初診時有無骨轉移分為兩組,骨轉移組 32例,無骨轉移組 44例。骨轉移診斷標準[2]:骨掃描提示多發(fā)骨轉移;骨掃描陽性同時經(jīng)CT或 MRI或 X線任一證實;骨掃描陽性同時有臨床癥狀,如局部疼痛或壓痛,病理性骨折,截癱者;正電子發(fā)射計算機斷層顯像 CT(PET-CT)提示骨轉移者。骨轉移診斷標準中符合其中 1條即入選。排除以下病例:入組前 1年內(nèi)有外傷性骨折患者,患有影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病 (如甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、控制不良的糖尿病、風濕性或骨性關節(jié)病),預計生存期不超過 6個月者。

1.2 血清 NTx和 BSP水平檢測 所有患者在入選時采集早晨空腹靜脈血 2m l,室溫下放置使之完全凝固后留取血清,-80℃保存待測 NTx和 BSP水平。用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA法)測定血清 NTx(試劑盒購自美國 Ostex International公司)和BSP(試劑盒購自加拿大 Bio-Wen公司)。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用 SPSS 13.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以±s)表示,兩組比較采用 t檢驗,多組間比較采用方差分析。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 骨轉移組與無骨轉移組患者血清 NTx和 BSP水平比較骨轉移組血清 NTX和 BSP水平顯著高于無骨轉移組,差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01,見表 1)。

表 1 兩組患者血清 NTx和BSP水平比較Tab le 1 Comparison of the serum level of NTx and BSP between the two groups

2.2 血清 NTx和 BSP基線水平升高對新發(fā)骨轉移癌的預測作用 隨訪 6個月應用 ECT、X線、CT、MRI等影像學檢查對骨轉移重新評估。44例骨轉移癌患者有 12例在隨訪過程中新發(fā)生骨轉移癌。新發(fā)骨轉移癌組和初診骨轉移組血清基線 NTx和 BSP水平均顯著高于無骨轉移組,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);新發(fā)骨轉移組血清基線 NTx和 BSP水平略低于初診骨轉移組,但差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05,見表 2)。

表 2 無骨轉移組、新發(fā)轉移組和初診骨轉移組血清 NTx和 BSP水平比較Tab le 2 Comparison of the serum level of NTx and BSP among non-bony metastasisgroup,new bony metastasis group and initially diagnosed bonymetastasis group

3 討論

骨是肺癌遠處轉移的好發(fā)部位,腫瘤細胞在骨組織形成骨轉移是一個多因素多步驟進程,其生物學機制包括血管發(fā)生、細胞外基質(zhì)浸潤、破骨細胞活化和骨重建等。骨轉移中有多種分子指標與肺癌生存率相關,如血管生成因子、金屬蛋白酶類、金屬蛋白酶類組織抑制劑及影響骨吸收的組織蛋白酶 K、酸性磷酸酶、BSP等。目前有越來越多的研究顯示骨代謝相關的生化指標可成為腫瘤骨轉移潛在的預測、診斷、預后因素[2]。臨床診斷骨轉移最直接的方法是骨活檢,但屬有創(chuàng)操作,患者大多難以接受。X線、ECT、CT和 MRI是診斷骨轉移的常用手段,但均有其應用限制。X線敏感性低,只有當骨轉移灶直徑≥1～2 cm,局部脫鈣量達 30%～50%,X線才能發(fā)現(xiàn)骨小梁的破壞性病變。ECT可早于 X線檢查 3～6個月發(fā)現(xiàn)骨損害,但假陽性率達40%～50%。CT掃描對早期骨轉移癌的陽性檢出率低、且難于判斷骨硬化的性質(zhì)是處于治療過程中抑或是成骨性骨轉移癌病情加劇期。MRI較核素骨掃描具有更高的敏感性、特異性與準確性,但用于篩查花費較高。因此,有必要應用骨代謝指標判斷腫瘤的骨轉移。

NTX是一個溶骨性骨代謝生化指標。它是由破骨細胞活性增加導致骨膠原降解產(chǎn)生的含有獨特氨基酸序列的Ⅰ型膠原N末端肽,產(chǎn)生后釋放至血循環(huán)并經(jīng)尿排泄。NTX水平可用來預測溶骨型病變患者的骨量丟失速度、疾病進展危險、發(fā)生骨折的危險性。Kanakis等[3]研究顯示,絕經(jīng)后患乳腺癌合并骨轉移者血清 NTx水平顯著高于正常絕經(jīng)后女性。Chung等[4]對 151例Ⅳ期非小細胞肺癌患者尿 NTx/Cr水平進行測定,33例有骨轉移患者平均 NTx/Cr水平顯著高于 l18例無骨轉移。BSP是骨骼細胞外基質(zhì)中的一種酸性糖蛋白,主要由成骨細胞、破骨細胞及軟骨細胞合成。BSP通過與整合素識別介導新血管的生成和腫瘤細胞的黏附、遷移,另外其還與腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視有關。體外研究表明,高表達 BSP的乳腺癌細胞具有較高的血管侵襲力和骨條黏附能力[5]。Papotti等[6]證實BSP是非小細胞肺癌患者獨立的預后不良的因素。

本研究結果表明,骨轉移癌組血清 NTx和 BSP水平顯著高于無骨轉移組,新發(fā)骨轉移癌組和初診骨轉移組血清基線NTx和 BSP水平均顯著高于無轉移組,與王薇等[7]研究結果一致。提示血清 NTx和 BSP升高早于影像學的陽性發(fā)現(xiàn),可用于非小細胞肺癌骨轉移的早期識別和預測。通過探討骨轉移與骨代謝指標之間的關系,有助于及時發(fā)現(xiàn)骨轉移,及早治療,減少并發(fā)癥,防止肺癌發(fā)展,減輕患者痛苦。NTx和 BSP可望成為骨轉移癌發(fā)生的早期預測生化指標。但 NTx和 BSP早期診斷或預測骨轉移癌的切點值 (cut point)尚需更多的病例觀察進行總結。不同年齡段正常人群的血清 NTx和 BSP水平也需要流行病學調(diào)查來確定。

1 沈玉萍,韓寶惠,許青,等 .非小細胞肺癌骨轉移的臨床與預后分析 [J].第二軍醫(yī)大學學報,2009,30(9):1043-1047.

2 陳嚴嚴,李向陽,陳惟雋.骨代謝指標對肺癌骨轉移診斷的意義[J].老年醫(yī)學保健,2008,14(3):187-189.

3 Kanakis I,Nikolaou M,PectasidesD,etal.Determination and biological relevance of serum cross-linked typeⅠcollagen N-telopeptide and bone-specific alkaline phosphatase in breast metastatic cancer[J].Pharm Biomed Anal,2004,34(4):827-832.

4 Chung JH,Park MS,Kim YS,et al.Usefulness ofbo ne metabolic markers in the diagnosisofbonemetastasis from lung cancer[J].Yonsei Med J,2005,46(3):388-393.

5 杜紅延,王捷,楊靜,等.骨唾液蛋白 (BSP)高穩(wěn)定表達對乳腺癌骨轉移的促進作用 [J].解放軍醫(yī)學雜志,2007,32(8):815-817.

6 PapottiM,Kalebic T,VolanteM,et al.Bone sialoprotein is predictive ofbonemetastases in resectable non-small-cell lung cancer:a retrospective case-control study[J].J Clin Oncol,2006,24(30):4818-4824.

7 王薇,王雅杰,傅強.聯(lián)合檢測血清 NTx和 BSP對乳腺癌和肺癌骨轉移的意義 [J].中國腫瘤生物治療雜志,2008,15(5):478-483.