楊 潔 聶青和

生理狀態(tài)下腸道上皮可將腸腔內(nèi)物質(zhì)與機(jī)體內(nèi)環(huán)境分隔開來，防止致病菌及致病性抗原的侵入，并有效阻抑內(nèi)源性微生物及其毒素穿過腸粘膜進(jìn)入其他組織器官和血液循環(huán)，從而使機(jī)體內(nèi)環(huán)境保持相對(duì)穩(wěn)定，稱為腸道的屏障功能。近年來，有關(guān)腸道屏障與肝臟疾病的關(guān)系是一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前認(rèn)為，由腸道屏障損傷造成的細(xì)菌移位（BT）及繼發(fā)的腸源性內(nèi)毒素血癥（IETM）會(huì)引起一系列炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟疾病合并惡性并發(fā)癥[1]。因此，肝衰竭與腸道屏障功能的破壞?；橐蚬?，形成惡性循環(huán)，加重機(jī)體的病理過程。本文就近年來國(guó)外學(xué)者對(duì)此問題的研究及認(rèn)識(shí)作一綜述。

一、腸道屏障功能受損

（一）腸粘膜機(jī)械屏障

1.腸粘膜上皮 腸粘膜絨毛表面的細(xì)胞有兩類：吸收細(xì)胞和杯形細(xì)胞。吸收細(xì)胞為具有吸收功能的柱狀細(xì)胞，起機(jī)械屏障作用。杯形細(xì)胞分泌的黏液素在粘膜表面形成疏水的粘液凝膠層，可防止水溶性毒素流人上皮，從而抑制致病菌定植，阻抑消化道中的消化酶和有害物質(zhì)對(duì)上皮細(xì)胞的損害。同時(shí)，該黏液層為厭氧菌提供了良好的生長(zhǎng)環(huán)境，雙歧桿菌和乳酸桿菌可促進(jìn)腸道分泌黏液素。肝衰竭患者，腸道菌群紊亂，雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著減少，從而影響?zhàn)ひ核胤置?，破壞了腸粘膜屏障。此外，在覆蓋淋巴組織的局部，可見小結(jié)相關(guān)上皮細(xì)胞（M細(xì)胞）。它能選擇性攝取和運(yùn)輸多種大分子物質(zhì)，起到“信息通道”的作用，是腸道唯一具有通透性的細(xì)胞。細(xì)菌及內(nèi)毒素（LPS）等就是通過胞飲及吞噬作用進(jìn)入其頂端表面，再穿越M細(xì)胞，突破上皮屏障，引起粘膜和全身免疫反應(yīng)。急性肝衰竭時(shí)，血液中的內(nèi)毒素可使谷氨酰氨酶活性降低，腸利用谷氨酰氨減少，造成能源不足，使小腸粘膜上皮細(xì)胞受損，絨毛脫落變短，粘膜下炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，出現(xiàn)糜爛、淤血和水腫，以及粘膜及血管通透性增加，繼而引起缺血/再灌注損傷，加重了腸屏障損傷。此外，肝衰竭時(shí)低蛋白血癥及門靜脈高壓導(dǎo)致的腸壁水腫，也是腸細(xì)胞屏障受損的原因之一。同時(shí)，由于肝臟合成尿素的能力下降，對(duì)氨的清除能力也下降等原因，導(dǎo)致血氨增高，誘發(fā)肝性腦病，腸道氨的釋放增多參與了這一病理過程[2]。

2.緊密連接（tight junction，TJ） 緊密連接是相鄰上皮細(xì)胞間隙的松散連接，由蛋白質(zhì)組成，起封閉細(xì)胞間隙的作用，可有效阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌、毒素和炎性介質(zhì)等物質(zhì)從腸腔內(nèi)滲漏到周圍組織中，維持著腸粘膜上皮屏障功能的完整。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將小腸上皮細(xì)胞（T84）與大腸桿菌細(xì)菌毒素壞死因子-1（CNF-1）共同孵育 6～8h，發(fā)現(xiàn)隨著 Occludin（閉鎖蛋白，是參與TJ形成的一種結(jié)構(gòu)蛋白）的去磷酸化，CNF-1也從TJ移入胞質(zhì)內(nèi)，并伴有腸上皮細(xì)胞跨膜電阻抗的暫時(shí)降低，致腸粘膜通透性增高。另有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF-α）能下調(diào)Occludin啟動(dòng)子的表達(dá)，應(yīng)用抗TNF-α抗體可以阻斷這些變化。臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，肝衰竭時(shí)常伴有大腸桿菌的增多和移位以及TNF-α的增高，可以推測(cè)肝衰竭時(shí)存在TJ的功能不全。

3.潘氏細(xì)胞（Paneth cell） Paneth細(xì)胞近年來引起人們廣泛關(guān)注，它是一群位于腸隱窩底部的細(xì)胞，主要見于空腸和回腸，平均存活20天。它不僅在腸道固有免疫中起重要作用，而且參與獲得性免疫和炎癥反應(yīng)。Tang等[3]發(fā)現(xiàn)，人paneth細(xì)胞的分泌性顆粒中存在多聚免疫球蛋白受體（pI－gR）和IgA，從而證明paneth細(xì)胞參與IgA介導(dǎo)的胃腸道獲得性免疫。Paneth細(xì)胞還可以吞噬細(xì)菌，保護(hù)鄰近干細(xì)胞，限制微生物向隱窩和腸腔移行，并協(xié)調(diào)內(nèi)源性菌群的組成。它的一個(gè)顯著特點(diǎn)是，其胞質(zhì)內(nèi)分泌顆粒包含溶菌酶、分泌型磷脂酶A2（sPLA）、CRS肽、血管生成因子和α-防御素等多種抗菌肽。實(shí)驗(yàn)表明，Paneth細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和定位可根據(jù)感染的狀態(tài)而改變。當(dāng)腸腔細(xì)菌過度生長(zhǎng)時(shí)，會(huì)引起paneth細(xì)胞數(shù)量增多，腸粘膜固有層T細(xì)胞的激活也可誘導(dǎo)潘氏細(xì)胞增殖[4]。將離體的鼠小腸隱窩暴露于細(xì)菌或其產(chǎn)物（如LPS、脂膜酸和類脂A等）時(shí)，會(huì)分泌一系列抗菌肽，且釋放的內(nèi)分泌顆粒與細(xì)菌抗原呈劑量依賴關(guān)系。如果新生兒小腸潘氏細(xì)胞分泌溶菌酶缺乏，將導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎，并使這些嬰兒易感細(xì)菌移位和繼發(fā)性膿毒血癥。sPLA2既作為抗菌蛋白，又可促進(jìn)炎性反應(yīng)，還具有抗腫瘤功能。CRS肽則可結(jié)合并降低LPS的免疫刺激活性。當(dāng)paneth細(xì)胞和隱窩受到損傷時(shí)會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)TNF-α，參與隱窩細(xì)胞的再生和炎癥反應(yīng)過程。paneth細(xì)胞還可表達(dá)NOD2蛋白，現(xiàn)在認(rèn)為NOD2類似Toll樣受體，屬于胞內(nèi)病原相關(guān)分子受體，通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核因子（NF）-κB通路來識(shí)別胞壁酰二肽，控制炎癥反應(yīng)。NOD2蛋白缺陷可降低細(xì)菌傳感，增加腸道粘膜對(duì)侵入細(xì)菌的敏感性。NF-κB能調(diào)控多種與炎性反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6等，是介導(dǎo)過度炎性反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)，調(diào)控肝臟病理?yè)p害重要的細(xì)胞因子。在暴發(fā)性肝衰竭時(shí)，其活性常顯著增高。Shapiro等[5]發(fā)現(xiàn)姜黃可通過降低氧化應(yīng)激，抑制NF-κB的活化和誘導(dǎo)型一氧化氮（NO）合酶的表達(dá)，減輕肝細(xì)胞損傷，提高大鼠存活率。在paneth細(xì)胞分泌的抗菌肽中，α-防御素倍受關(guān)注，它合成速度快，作用及時(shí)，與NOD2基因有關(guān)，除了可與細(xì)菌胞膜磷脂中的陰離子結(jié)合并插入細(xì)胞膜中形成膜孔，使細(xì)胞喪失能量及其他離子成分，導(dǎo)致細(xì)菌裂解死亡，還能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的生物效應(yīng)，刺激小腸分泌，趨化T細(xì)胞，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，從而增強(qiáng)對(duì)腸粘膜的保護(hù)。人類目前僅發(fā)現(xiàn)兩種腸源性防御素（HD-5和HD-6），而小鼠paneth細(xì)胞可合成近20種腸源性防御素（稱為隱窩素，cryptdin），可有效對(duì)抗大腸桿菌，葡萄球菌等微生物。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌ML35的懸液可迅速被cryptdin-1、3和6殺滅，再經(jīng)過15分鐘共同孵育，只剩下不到1%的細(xì)菌存活。人類α-防御素HNP-1-3具有特殊的毒素抑制功能，能抑制白喉毒素和假單胞菌毒素A的活性，從而保護(hù)細(xì)胞[6]，而轉(zhuǎn)有HD-5基因的小鼠對(duì)鼠傷寒沙門氏菌的抵抗力則明顯增強(qiáng)。反之，當(dāng)防御素表達(dá)降低時(shí)，則會(huì)影響腸道的固有免疫及對(duì)菌群的調(diào)控能力[7]?？梢酝茰y(cè)肝衰竭時(shí)，Paneth細(xì)胞的數(shù)量和功能也許會(huì)有變化，這尚待進(jìn)一步研究。

（二）微生態(tài)屏障

正常情況下，腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群（主要是專性厭氧菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌等）通過粘附作用與腸上皮結(jié)合，形成菌膜屏障，并分泌一些抑菌和抗菌物質(zhì)，如乳酸和細(xì)菌素等，干擾和抑制內(nèi)源及外源性潛在致病菌的活力和功能[8]，還能激活腸道免疫系統(tǒng)活性，為腸粘膜上皮細(xì)胞提供能量，促進(jìn)損傷的腸上皮修復(fù)，增強(qiáng)上皮細(xì)胞緊密連接，從而加強(qiáng)腸道屏障功能。雙歧桿菌通過其代謝產(chǎn)物可抑制腸上皮細(xì)胞生成TNF[9]，正常菌群還可增加結(jié)腸上皮細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)性蛋白hsp25和hsp27[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌、肺炎克雷白菌和草綠色鏈球菌能明顯增加腸黏膜通透性，細(xì)菌內(nèi)毒素能增加回腸黏膜通透性并促進(jìn)細(xì)菌移位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，肝衰竭大鼠模型的消化道內(nèi)細(xì)菌大量上移，腸球菌和桿菌數(shù)量急劇升高，尤以腸桿菌增加顯著，同時(shí)腸道優(yōu)勢(shì)菌雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著下降。過度生長(zhǎng)的革蘭陰性桿菌可通過細(xì)菌蛋白酶直接破壞腸上皮細(xì)胞微絨毛膜蛋白，或改變腸道上皮細(xì)胞的生化反應(yīng)，使微絨毛受損甚至消失，還可產(chǎn)生各種毒素或代謝產(chǎn)物抑制腸上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，從而損傷腸道屏障。

（三）免疫屏障

腸道是機(jī)體重要的免疫器官，淋巴細(xì)胞是其免疫系統(tǒng)的主要成分，可分為腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepithelial lymphocyte，IEL）和固有層淋巴細(xì)胞（1aminapropria lymphocytes，IPL）。IEL 主要是 CD8+細(xì)胞，被激活后可釋放 IL-2、3、4、5、10、干擾素（IFN）-α和IFN-γ等多種細(xì)胞因子，抑制粘膜過敏反應(yīng)，參與機(jī)體免疫監(jiān)控和免疫防御。IPL包括B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，可分泌IgA和IgM。其中，由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞分泌的sIgA，能調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡，對(duì)腸道菌群也有重要的調(diào)節(jié)作用[11]。它可通過與細(xì)菌胞壁抗原決定簇結(jié)合包裹細(xì)菌，阻止病原體在腸粘膜表面粘附，還可削弱細(xì)菌表面疏水性，中和細(xì)菌產(chǎn)生的毒素。另外，sIgA可以增強(qiáng)具有FC受體細(xì)胞的吞噬功能，與補(bǔ)體和溶菌酶協(xié)同抗菌，起到免疫排斥作用。目前，研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和乳酸桿菌均可促進(jìn)腸相關(guān)淋巴樣組織（GALT）產(chǎn)生sIgA。肝衰竭時(shí)，由于雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著下降，導(dǎo)致sIgA的功能受到嚴(yán)重影響，破壞了腸道的免疫屏障。T細(xì)胞主要通過T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞活化與T細(xì)胞招募巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞生成趨化因子，細(xì)胞因子抵抗腸菌。Albillos等[12]在晚期肝硬化患者中觀察到T細(xì)胞功能缺陷，認(rèn)為這是BT的重要危險(xiǎn)因素。在肝功能衰竭者，機(jī)體補(bǔ)體合成嚴(yán)重不足，肝臟解毒及合成蛋白質(zhì)功能下降，T細(xì)胞功能下降，從而使免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損。慢性肝衰竭患者常因胃腸道功能障礙導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，繼而引起GALT產(chǎn)生細(xì)胞因子Th-2下降，從而降低了CD11b/CD18黏附分子的表達(dá)和多形核白細(xì)胞的趨向性和吞噬能力，增加了感染機(jī)會(huì)?？梢姡c道與肝臟的免疫關(guān)系是一把“雙刃劍”，如何適度的發(fā)揮免疫作用值得深入研究[13]。

現(xiàn)在認(rèn)為，肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)亦是腸屏障的組成部分。肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞主要為Kupffer細(xì)胞（KC），占全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的80%～90%，是機(jī)體一道重要的防線。肝衰竭時(shí)，LPS可通過兩條途徑激活KC，一是在脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）的協(xié)同下，與KC表面的mCD14結(jié)合；另一種則是通過其他蛋白（如HDL和LDL）的輔助，在sCD14介導(dǎo)下激活KC。KC被激活后可釋放大量的化學(xué)物質(zhì)（TNF、白介素B4和補(bǔ)體C5）和毒性介質(zhì)[血小板活化因子（PAF）、NO和內(nèi)皮素-1（ET-1）]，進(jìn)一步加劇肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在急性內(nèi)毒素血癥時(shí)，肝細(xì)胞和KC表面高表達(dá)黏附分子ICAM-1。在重型肝炎時(shí)，由于KC不僅要吞噬病毒及免疫復(fù)合物，還要清除細(xì)胞碎片和其他雜物，過重的負(fù)擔(dān)嚴(yán)重降低了它清除內(nèi)毒素的功能。生理情況下，KC發(fā)揮吞噬功能需要纖維連接蛋白（Fn）的幫助，而在急性肝衰竭時(shí)，F(xiàn)n顯著下降，且Fn的降低與KC吞噬能力的下降成正相關(guān)。此外，肝衰竭時(shí)，KC吞噬纖溶酶原激活物及纖維蛋白降解產(chǎn)物的能力也嚴(yán)重下降，使凝血受阻，極易發(fā)生出血和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）?？梢?，KC被激活的程度越高，肝臟的微循環(huán)障礙就越嚴(yán)重。

二、細(xì)胞因子釋放與腸道屏障功能改變

肝衰竭是以肝細(xì)胞壞死，肝功能嚴(yán)重受損為特征的綜合征，在發(fā)病過程中伴隨大量細(xì)胞因子的增高，如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、PAF 和 NF-κB。TNF-α 主要由單核和巨噬細(xì)胞分泌，在肝衰竭病程的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中起核心作用。首先，TNF-α能激活中性粒細(xì)胞，促使中性粒細(xì)胞釋放大量的活性氧與彈性蛋白酶，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和器官組織細(xì)胞產(chǎn)生損害作用。其次，TNF-α能通過交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)使兒茶酚胺分泌增加，促進(jìn)多種血管活性物質(zhì)釋放，加劇微循環(huán)障礙，也可通過其表達(dá)黏附分子異常和肌動(dòng)蛋白解聚而影響腸粘膜通透性。另外，TNF-α還可以誘導(dǎo)大量NO生成，通過損傷DNA，蛋白氧化、硝化而影響細(xì)胞呼吸，異化或破壞細(xì)胞骨架纖維肌動(dòng)蛋白，抑制ATP生成，滅活Na+通道，擴(kuò)大細(xì)胞間TJ等機(jī)制引起腸粘膜上皮功能障礙和結(jié)構(gòu)損害。在暴發(fā)性肝衰竭的動(dòng)物模型中，腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡率與TNF-α水平相平行，且抗TNFα-IgG抗體可以阻斷腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可破壞腸粘膜上皮細(xì)胞間TJ，引起腸上皮細(xì)胞凋亡，損害粘膜完整性，增加小分子物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。IFN-γ和IL-1還可抑制攝食中樞，使食欲下降，反射性使胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，增加腸道與致病菌的接觸時(shí)間。另外，IL-1可通過引起毛細(xì)血管通透性增高及增加促凝血活性而產(chǎn)生損傷作用。IL-6可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和微循環(huán)，進(jìn)而影響腸道氧供?，F(xiàn)在認(rèn)為，PAF可通過降低sIgA，引起血小板聚集，中性粒細(xì)胞脫顆粒和呼吸爆發(fā)，同時(shí)導(dǎo)致低血壓，血管通透性增加，胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂等造成胃腸黏膜損傷。Slomiany等[14]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射外源性PAF可致腸黏膜通透性顯著升高，且與血漿LPS有劑量依賴關(guān)系。用PAF拮抗劑治療能顯著降低腸粘膜通透性和血漿LPS水平。此外，寄居在腸道粘膜表面的共生菌可直接控制NF-κB，調(diào)節(jié)腸道抗感染能力，在肝衰竭時(shí)則明顯受到抑制。

三、腸源性內(nèi)毒素血癥（IETM）與腸屏障

內(nèi)毒素是指革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁磷脂-多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其主要成份是 LPS，通常在細(xì)菌死亡后或在細(xì)菌代謝過程中釋出。肝衰竭可以由很多因素引起，如肝炎病毒、酒精和藥物等，其致病機(jī)制各不相同，對(duì)機(jī)體造成“首次打擊”，而以LPS和由LPS引起的KC激活為特征的IETM則給機(jī)體致命的“二次打擊”[15]。肝衰竭時(shí)，由于腸道菌群失調(diào)，腸粘膜功能紊亂，使得LPS的產(chǎn)生和吸收增多，又由于其來源于腸道，故稱之為腸源性內(nèi)毒素血癥。釋放的內(nèi)毒素可通過多種機(jī)制損傷腸道屏障功能：①LPS具有較強(qiáng)的交感神經(jīng)作用，可收縮腸粘膜血管，引起腸黏膜血流量減少；②激活NF-κB，刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)表達(dá)、產(chǎn)生和過度釋放TNF、PAF、IL-1和IL-6等細(xì)胞因子及前列腺素（PGs），激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞黏附貼壁，引起氧自由基釋放，血管通透性增加，腸粘膜破壞及腸上皮細(xì)胞的壞死和脫落，從而削弱腸道屏障功能；③誘導(dǎo)小腸間質(zhì)層成纖維細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，后者導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞TJ松開，并加重腸道局部的炎癥反應(yīng)；④激活腸系膜血管中的環(huán)鳥苷水解酶-I，增加舒血管因子NO，使血管擴(kuò)張而加重毒素移位[16]；⑤干擾腸谷氨酰胺的代謝，使腸粘膜受損、通透性增加；⑥LPS自身可損傷腸粘膜上皮細(xì)胞線粒體和溶酶體，激活黃嘌呤氧化酶導(dǎo)致上皮細(xì)胞自溶；⑦可通過成纖維細(xì)胞來調(diào)節(jié)對(duì)腸屏障功能的破壞。

肝衰竭是臨床危重病癥，它不僅表現(xiàn)為肝臟功能的衰竭，而且常伴有肝性腦病、黃疸、出血、腹水、肝腎綜合癥、急性胰腺炎和繼發(fā)感染等許多并發(fā)癥。由于肝衰竭時(shí)腸道菌群失調(diào)，腸屏障功能不全造成了IETM，循環(huán)內(nèi)毒素又進(jìn)一步加重了肝損傷，彼此相互協(xié)同，加重了整個(gè)機(jī)體病情。近年來，通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，取得了一些進(jìn)展，但許多領(lǐng)域尚有待于進(jìn)一步深入地研究和探討。綜上所述，腸道屏障與肝臟疾病關(guān)系的探討已經(jīng)是近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)。肝衰竭與腸屏障功能的相互影響涉及多種分子，多個(gè)機(jī)制，具體的病理過程以及行之有效的臨床治療方法還有待我們更進(jìn)一步的探索。

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