趙 鋼

王靈臺教授為上海市名中醫(yī)之一，從醫(yī)40余載，秉承傳統(tǒng)醫(yī)學的精髓，循古而不泥古，發(fā)揚而不離宗，不斷挖掘、創(chuàng)新。他研制成功了“靈甲膠囊”，提出肝纖維化從腎治療的法則，為我們提供了有效的臨床研究思路和方法，豐富了肝纖維化的病機學說及治療方法，肝纖維化治療中許多獨到的見解、成功的經(jīng)驗，值得我們深刻領會。

肝纖維化，很難用中醫(yī)單獨的病證來概括，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸入“脅痛”“黃疸”“積聚”“癥瘕”“臌脹”及“肝積”等范疇。如《素問·陰陽應象大論》：“濁氣在上，則生胗脹”。《靈樞·五邪》云：“邪在肝，則兩脅中痛”。清·喻嘉言；“不病之人，凡有癥瘕積塊、痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，是名單腹脹”，“不病之人”即是肝硬化早期的肝纖維化階段。

對于肝纖維化的病因病機，眾多醫(yī)家對此各有所見，特別是近代醫(yī)家從不同的角度對其病機進行了探討，如關幼波認為：“肝纖維化本于氣虛血滯”，由此而致瘀血滯留，著而不去，瘀血與痰濕蘊結，阻滯血絡則成痞塊，進而凝縮堅硬；若脈道受阻，則絡脈怒張，青筋暴露”；姜春華則提出：“肝纖維化以瘀血為先”；劉平等認為肝纖維化主要由于氣陰虧虛（肝、脾、腎），濕熱疫毒內(nèi)侵，血行不利，脈絡密阻所致；劉樹農(nóng)指出：“肝陰虛，濕熱之邪留戀及絡脈瘀阻，實為肝纖維化所共有的三個基本因素。而此三者，又是相互影響，互為因果”。還有人認為，肝纖維化的主要原因是濕熱疫毒入侵，并與正氣不足有關；病機關鍵是熱毒瘀結，肝脾損傷。如早期以濕熱郁結為主，繼而出現(xiàn)濕熱疫毒互結，后期則以肝脾虧為主，兼有瘀毒、濕熱等。此外，還有研究指出，肝纖維化是是絡病理論的一種具體表現(xiàn)，是絡毒蘊結積聚的結果，也是絡病發(fā)展的晚期階段。

一、繼承發(fā)展，探求病因病機肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，引起肝纖維化的原因很多，如病毒感染、營養(yǎng)不良、寄生蟲、中毒等等。我國為病毒性肝炎感染高發(fā)區(qū)，臨床所見的肝纖維化大多為感染乙型肝炎病毒所致。

在繼承前人對肝纖維化病證認識的基礎上，結合臨床經(jīng)驗，王靈臺教授認為肝纖維化與慢性乙型肝炎在病理改變上是交叉的，病機是接近的，治療原則是一脈相承的，故對肝纖維化病因、病機的認識及其治療，應有新的思路。毋庸置疑，氣虛血瘀在肝纖維化的病機中具有重要的地位，但在本病發(fā)展過程中，涉及的方面頗多，正邪相搏，虛實交錯，病情多變，加之個體素質(zhì)差異，故絕不能以“瘀”概全，臨證用藥也不能拘泥于“以瘀立論，化瘀為法”。

濕熱疫毒伏于血分，濕為陰邪，易傷陽氣；熱為陽邪，久羈肝膽，必然灼傷肝陰，從而造成氣陰兩虛的病機改變。氣虛則血行無力，陰虛津耗則血液黏稠而易瘀滯，血瘀更趨加重，形成濕熱疫毒留而不去、血瘀阻絡、氣陰兩虛這一邪實正虛的惡性循環(huán)。若此種病理狀態(tài)持續(xù)不解，抑或失治，結果便形成肝纖維化。濕熱疫毒深伏血分之證，短時間難以祛除，久而釀成癥積之根。濕熱疫毒殘留難盡是導致肝纖維化的外因；正氣虛弱是致病內(nèi)因；血瘀阻絡是其病理基礎；肝病傳脾及腎是其病位所在。

二、引申發(fā)展，創(chuàng)立新法新方

1.依據(jù)病機，創(chuàng)立從腎治療肝纖維化的法則《臨證指南醫(yī)案》云：“治肝之法，無非治用治本?！备卫w維化的病因、病機、治法與慢性乙型肝炎是一脈相承的。肝纖維化治療的途徑不僅要針對肝纖維化的本身，而且要針對其病因。

肝纖維化多經(jīng)歷由實而虛，由表及里，由聚至積，由氣入血的動態(tài)變化過程，肝纖維化盡管邪實正虛，但它們虛實邪正多符合“虛（正）－實（邪）—虛（證）—實（證）”的發(fā)展規(guī)律。前者虛實是因正虛而邪（乙肝病毒）入，所謂“邪之所湊，其氣必虛”；后者實虛乃因邪致虛，即濕、熱、瘀、毒（內(nèi)毒）等第二致病因子，導致陰陽、氣血、臟腑虛損，或因功能紊亂，而出現(xiàn)實證表現(xiàn)。尤須指出，其中“毒”亦有內(nèi)外之分，外毒乃系初入邪氣（如乙肝病毒）。內(nèi)毒則是濕熱痰瘀等所釀成。因此，祛邪治實，特別是針對祛除外毒（抑制乙肝病毒）的藥物應用至關重要。實踐表明，正是由于外毒（乙肝病毒），不斷損害肝臟細胞及肝臟機能，才日久導致諸多內(nèi)損，遷延不愈而成肝纖維化。據(jù)此，肝纖維化總的治療原則是“祛邪（毒）貫徹始終，化瘀緩治，毋忘補虛”?！靶啊蹦酥干鲜鰸瘛?、瘀、毒諸因，所謂“緩”意為漸進式的長期治療。祛邪（毒），用現(xiàn)代醫(yī)學的意思表述即為抑制乙肝病毒的復制，這不僅是治療慢性乙型肝炎的重點，更為肝纖維化治療成敗的關鍵。若能抑制病毒復制，并使肝細胞修復再生，則可使病變得以控制，反之，則病變勢必繼續(xù)發(fā)展。

中藥能有效地抑制病毒復制，但以往中藥抗病毒效果較差，究其原因有二：一是重視不夠。很多病毒復制的患者，濕熱證候不明顯，或者沒有濕熱證候，往往表現(xiàn)為肝郁脾虛、肝胃不和、氣血不足、肝腎陰虛、氣滯血瘀等證型。于是，治療拘泥于“有是證、用是藥”的原則，拘泥于疏肝健脾、疏肝和胃、益氣養(yǎng)血、滋補肝腎、活血化瘀等傳統(tǒng)治法，忽視了抗病毒這個根本問題。二是用藥時間不夠長，劑量不夠大。故選擇正確的抗病毒方藥或制劑是提高抗病毒療效的關鍵?？共《就緩綗o非兩條，一是使用清熱利濕解毒藥抑制病毒；二是調(diào)節(jié)免疫功能來達到抑制病毒的目的。

現(xiàn)代醫(yī)學認為慢性乙型肝炎的發(fā)生是在細胞免疫功能低下或部分缺損的基礎上感染乙型肝炎病毒。機體的細胞免疫力低下，致慢性乙型肝炎遷延不愈或反復發(fā)作。中醫(yī)學認為免疫功能低下系屬機體正氣不足。“正氣存內(nèi)，邪不可干;邪之所湊，其氣必虛”，正氣即反映了人體的免疫功能，它源于元氣，元氣之根植于腎，“五臟六腑之精氣非此不能滋，五臟六腑之陽氣非此不能發(fā)”。因此，充實腎精腎氣可能是提高機體免疫功能，激活人體的免疫功能，從而發(fā)揮清除或抑制肝炎病毒，促使病情改善和恢復的作用。

1970年代初，首先提出了補腎為主，清化為輔治療慢性乙型肝炎的方法，當時曾引起學術界的爭論。但經(jīng)過近30多年來長期、反復的臨床實踐及國家“六五”、“七五”、“八五”攻關項目的研究，證實了補腎為主的方藥是治療乙型肝炎的有效方法之一，能夠改善癥狀、肝功能，提高機體免疫功能抑制病毒的復制，已成為中醫(yī)藥治療肝病的新途徑。

根據(jù)肝纖維化“祛邪（毒）貫徹始終，化瘀緩治，毋忘補虛”的治療原則，王靈臺教授制定了“補腎益氣、化瘀解毒、軟堅散結”治療的治療方法，在以往柔肝沖劑治療肝纖維化工作的基礎上，研制成功了“靈甲膠囊”。

2.組方用藥，研制“靈甲膠囊”

靈甲膠囊主要由仙靈脾、炙鱉甲、黃芪、枸杞子、紫丹參、郁金、苦參片等藥物組成。方中的仙靈脾溫而不熱，直入腎脈，溫而能潤，無燥熱之害，溫養(yǎng)精血而通陽氣；炙鱉甲活血化淤，軟堅散結；黃芪健脾益氣,扶正培本；枸杞子滋補肝腎之陰，有填精補腎之效，且補而不膩；丹參活血化瘀；苦參以清熱利濕解毒。諸藥合用，具有益腎健脾、軟堅散結、化瘀解毒等功效?，F(xiàn)代藥理研究證明，仙靈脾具有增強細胞免疫，刺激集落刺激因子生成作用，可調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－性腺軸的功能，促進代謝，抗衰老等多種作用；還能增加胸腺T細胞的數(shù)值，使抗體提前形成；對腸道病毒亦有抑制作用。枸杞子含胡蘿卜素、硫胺素、核黃素、煙酸、抗壞血酸等，有抑制脂肪在肝細胞內(nèi)沉積，促進肝細胞再生的作用。丹參能改善外周及臟器微循環(huán)，抑制凝血，激活纖溶，抑制血小板聚集和產(chǎn)生TXA2、PG類縮血管物質(zhì)，增加肝血管流量，防止和減輕肝細胞壞死，促進肝細胞再生及抑制肝臟膠原增生，促進膠原降解和膠原再吸收，使閉合的肝竇重新開放?？鄥⒉粌H可抑制含HBV基因轉(zhuǎn)染的2.2.1.15細胞分泌HBsAg和HBeAg；抑制乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗原的表達；顯著降低鴨HBV（DHBV）感染、鴨血清DHBV-DNA水平，對乙型肝炎病毒的復制具有抑制作用，而且，可以顯著降低小鼠肝臟組織內(nèi)炎癥活動度并抑制膠原纖維生成細胞的活化及肝內(nèi)膠原纖維組織增生。這些作用，正好與治療肝炎后肝硬化原則相吻合：消除病因、控制炎癥、抑制膠原纖維生成細胞的活化及肝內(nèi)膠原纖維組織增生，從而發(fā)揮治療肝硬化的效果。

《柔肝沖劑對硬變大鼠肝星形細胞膠原代謝的影響》1996年列入國家自然科學基金研究項目，研究表明，其抗肝纖維化的機制主要為①抑制纖維增生刺激因子，如脂質(zhì)過氧化物、TGFβ1的生成；②抑制肝內(nèi)ECM主要生成細胞肝星形細胞（HSC）的活化與增殖，拮抗血小板衍生生長因子（PDGF）的促HSC增殖反應，抑制HSC的ECM生成和I型膠原mRNA及蛋白的表達；③抑制肝星形細胞旁分泌和HSC自分泌激活HSC的途徑；④抗肝損傷、保護肝細胞，促進慢性損傷肝細胞功能向正常轉(zhuǎn)化；⑤抑制活化的HSC及HSC的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成，促進肝纖維化過程中肝竇毛細血管化的逆轉(zhuǎn)。《柔肝化纖膠囊干預肝纖維化的臨床研究》1998年被列入上海市衛(wèi)生局重大科研課題，經(jīng)隨機、多中心、平行對照的臨床研究，證明柔肝化纖膠囊對改善慢性肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀、體征、肝功能、控制乙型肝炎病毒、抗肝纖維化等具有較好療效，治療慢性肝炎肝纖維化總有效率為90.5%，其中顯效率為52.1%，此項研究獲2002年教育部科技成果二等獎及上海市科技進步二等獎。

《柔肝沖劑對人αl（I）前膠原基因啟動子活性的影響》，為2000年國家教育部研究課題，通過柔肝沖劑對人αl（I）前膠原基因啟動子活性的作用及其機制抑制的研究，從分子生物學的基因調(diào)控水平，發(fā)現(xiàn)柔肝沖劑通過抑制αl（I）前膠原αl（I）啟動子活性而起作用。

在以上工作的基礎上，從2001年開始著手開發(fā)“靈甲膠囊”治療早期肝纖維化新藥的工作，2004年3月，“靈甲膠囊”完成申報Ⅱ期臨床試驗的所有資料，正式上報SDA審批。從“靈甲膠囊”的研制思路及過程，我們可以領悟到，①肝纖維化，雖屬“積聚”“癥瘕”“臌脹”及“肝積”等范疇。但與其有區(qū)別。肝纖維化病機的關鍵在于“濕熱疫毒瘀結阻絡，肝脾受損及腎?！雹谔岢隽烁卫w維化“祛邪（毒）貫徹始終，化瘀緩治，毋忘補虛”的治療原則，創(chuàng)立了肝纖維化的從腎治療的法則。③為我們提供了有效的臨床研究思路和方法，豐富了肝纖維化的病機學說及治療方法，使肝纖維化的治療更符合當前的臨床實際。

[1]衣蕾，楊俊生.肝纖維化中醫(yī)病機淺探 [J].中醫(yī)雜志，2005，16（11）：806.

[2]王靈臺.中醫(yī)藥防治肝纖維化的現(xiàn)狀概述[J].中華醫(yī)學實踐雜志，2003，2（2）：146-147.

[3]趙鋼，陳建杰，高月球.創(chuàng)新是科研的靈魂.中醫(yī)肝病專家王靈臺教授學術思想探討（一）[J].上海中醫(yī)藥大學學報 2004；18（3）：16-18.

[4]趙鋼，高月球，陳建杰.臨床是科研的歸宿.中醫(yī)肝病專家王靈臺教授學術思想探討（二）[J].上海中醫(yī)藥大學學報 2004；18（4）：25-28.

[5]趙鋼.王靈臺治療慢性乙型肝炎臨床經(jīng)驗和特色[J].上海中醫(yī)藥大學學報 2006；20（4）：57-59.

[6]趙鋼.王靈臺治療慢性乙型肝炎臨床經(jīng)驗和特色[J].上海中醫(yī)藥大學學報 2006；20（4）：57-59.