施軍平 范建高

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感性相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，包括單純性脂肪肝（SFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)的肝硬化。NAFLD除直接或通過促進(jìn)并存的其他肝病的進(jìn)展，導(dǎo)致肝衰竭和肝細(xì)胞癌（HCC）外，還參與2型糖尿病和動(dòng)脈硬化的發(fā)病，已成為發(fā)達(dá)國家慢性肝病的首要病因。在過去的一年中，隨著生化、影像和制藥學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，NAFLD在流行病學(xué)、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸和診治等臨床研究方面均取得了一定的進(jìn)展[1～11]，現(xiàn)簡要回顧如下：

一、流行病學(xué)

由于研究人群、樣本量和研究方法的不同，世界各國NAFLD患病率介于10%～78%，差異很大[1～3]。歐洲成人NAFLD患病率為20%～24%，兒童為15%～20%。美國的兩項(xiàng)大型流調(diào)顯示，在1825例具有脂肪肝危險(xiǎn)因素的人群中，磁共振質(zhì)譜分析（MRS）發(fā)現(xiàn)肝脂肪變檢出率為31%，在不明原因的肝酶升高者中，NAFLD檢出率只有5.5%，提示當(dāng)前有可能高估了NAFLD的患病率。亞洲普通人群NAFLD患病率約為14%～30%。因此，目前NAFLD在全球普通人群中患病率約為20%～30%，且有逐漸增高的趨勢。希臘Avgerinos等分析了1991年～2006年期間2049例肝活檢組織學(xué)的檢查結(jié)果，表明脂肪性肝炎患者的比例在升高（由5%到23%），而病毒性肝炎在下降。臺(tái)灣陳祁玲等研究顯示HBV合并HCV感染者NAFLD檢出率顯著高于普通人群[4]。

各地資料顯示肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等仍是NAFLD快速增加的主要原因，但病因譜發(fā)生了變化[1～4]。以色列學(xué)者M(jìn)ahamid等研究表明，每天飲用功能飲料500ml以上連續(xù)6月，NAFLD患病率較正常人升高3倍（65%），且與飲料攝入量呈正相關(guān)。盡管高尿酸血癥被認(rèn)為是代謝紊亂的一個(gè)重要表現(xiàn)，但來自厲有名等的研究顯示高尿酸血癥患者NAFLD發(fā)病率增加，且與尿酸水平呈正相關(guān)[4]。

肝移植與NAFLD發(fā)病的關(guān)系是2009年幾個(gè)重要學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。法國Dumortier等隨訪599例肝移植患者發(fā)現(xiàn)，NAFLD發(fā)病率為31.1%，其中53%為輕度肝脂肪變，29%有竇周纖維化，3.5%為NASH，2.25%已發(fā)生肝硬化。肝脂肪變已成為肝移植患者常見的并發(fā)癥之一，與移植后肥胖、他克莫司的應(yīng)用、糖尿病、高脂血癥、高血壓以及移植前肝臟基礎(chǔ)疾病（酒精性肝病和脂肪肝）等密切相關(guān)。同樣，法國1項(xiàng)對156例肝移植患者隨訪5年的資料發(fā)現(xiàn)，51.7%患者發(fā)生代謝綜合癥（MS），平均發(fā)生時(shí)間為22月，危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)疾病是酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化以及移植前有糖尿病者，但MS并不增加這些患者心血管事件的發(fā)生率。

二、自然轉(zhuǎn)歸和預(yù)后

在NAFLD漫長的病程中，NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的限速步驟。NAFL患者肝病常呈靜止?fàn)顟B(tài)（除非受到”二次打擊”發(fā)生了NASH），隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅0.6%～3%，而NASH 患者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率為 15%～25%[1，3]。Rafiq等對 173例 NAFLD患者隨訪18.5年結(jié)果顯示，總死亡率為59.5%，NASH患者肝病死亡顯著高于SFL，但兩者總死亡率并無顯著差異，主要是因?yàn)镹AFLD個(gè)體首要死因并非肝細(xì)胞癌（6.9%），而是心血管疾病（CVD，12.7%）和肝外惡性腫瘤（8.1%）；就肝病本身而言，NAFLD轉(zhuǎn)歸主要取決于其肝臟組織學(xué)類型，而要評價(jià)肝硬化相關(guān)的影響至少需要20年以上時(shí)間，只是目前多數(shù)研究隨訪時(shí)間不夠長到可評估其臨床結(jié)局。美國學(xué)者Sanyal等認(rèn)為Child-Pugh評分B、C級(jí)的NASH相關(guān)肝硬化患者死亡率與丙型肝炎肝硬化并無顯著性差異，腹水、肝性腦病、消化道出血和肝癌等并發(fā)癥發(fā)生率也基本一致。因此，NASH相關(guān)肝硬化預(yù)后與病毒性肝炎所致的肝硬化相似。日本Hashimoto對137例NASH隨訪17年發(fā)現(xiàn)，5年肝癌累計(jì)發(fā)生率為7.6%，危險(xiǎn)因素為年齡、AST水平、炎癥活動(dòng)、進(jìn)展性肝纖維化。Reeves等報(bào)道英國Newcastle癌癥中心2009年1～8月收治的73例HCC患者中27%為NAFLD所致，較1995年～2000年明顯增高（3%）。來自2009年AASLD的一項(xiàng)研究顯示，NAFLD增加了無肝硬化HCC的風(fēng)險(xiǎn)，NAFLD所致的HCC中肝硬化僅占10.5%。來自中國香港和杭州的研究表明，HBV感染者并存的SFL和MS，通過糖脂毒性促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，并降低干擾素抗病毒治療后的持久病毒學(xué)應(yīng)答[4～6]。隨著肥胖及其相關(guān)代謝紊亂起病漸趨低齡化而其程度日益加劇，NAFLD對肝臟健康的影響在不久的將來可能會(huì)變得愈來愈嚴(yán)重。

三、NAFLD與代謝紊亂

有研究表明NAFLD比BMI和腰圍更能準(zhǔn)確地反映危險(xiǎn)因素聚集和動(dòng)脈硬化，即使是體重、血脂、血糖均正常的NAFLD患者，在隨訪中糖脂代謝紊亂和冠心病發(fā)病率亦顯著增高[1～3]。澳大利亞Adams等對109例NAFLD隨訪11年后發(fā)現(xiàn)糖尿病和MS發(fā)生率分別為18.9%和33.3%，明顯高于無脂肪肝患者（分別為6.1%和22.6%）。高鑫等研究顯示即使代謝正常的肝脂肪變患者與無脂肪變患者比較，空腹胰島素水平和HOMA-IR顯著升高，24小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖平均水平也顯著增高，夜間血糖就開始升高，認(rèn)為肝脂肪變導(dǎo)致肝臟IR，早于外周IR，且可加重外周IR[4]。美國Cusi等認(rèn)為2型糖尿?。―M）患者NAFLD/NASH患病率高于我們原先估計(jì)的水平，因?yàn)榻^大多數(shù)NAFLD患者ALT水平在正常范圍內(nèi)；對糖尿病患者建議盡早進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防NAFLD發(fā)生；將DM篩選的方法用于NASH患者，以提高NAFLD/NASH的檢出率[7～10]。

有資料表明NAFLD患者CVD發(fā)生率增高；對糖尿病、高血壓、高脂血癥等進(jìn)行校正后，NAFLD仍是CVD額外的危險(xiǎn)因素；在NAFLD長期隨訪中，CVD是最主要的死因[11]。但lawlor等對NAFLD與心血管疾病相關(guān)性的薈萃分析表明，僅有3項(xiàng)研究顯示NAFLD與CVD發(fā)生相關(guān)，因?yàn)锳LT和GGT水平增高并不等同于NAFLD，還需要進(jìn)一步研究。Adinolfi等認(rèn)為NAFLD可促進(jìn)慢性丙型肝炎患者動(dòng)脈硬化的發(fā)生。

最近提出，腸道脂質(zhì)增加可激活腸－腦－肝軸抑制肝依賴性葡萄糖的產(chǎn)生。在肥胖和IR時(shí)，下丘腦對脂質(zhì)信號(hào)抵抗破壞了對肝糖的調(diào)節(jié)，從而損害糖穩(wěn)態(tài)，因此有關(guān)內(nèi)分泌激素與NAFLD發(fā)病的關(guān)系受到關(guān)注。意大利Rolia和Carulli等發(fā)現(xiàn)NASH患者甲狀腺功能減低發(fā)生率顯著高于其他慢性肝病和正常人群，伴甲減的女性NASH患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，主要原因可能為增加的TSH通過肝細(xì)胞上的受體促進(jìn)脂肪合成和leptin分泌，并直接參與炎癥反應(yīng)。Ayako等的研究顯示，絕經(jīng)后女性脂肪肝發(fā)生率增高，且匯管區(qū)炎癥嚴(yán)重，而沒有雌激素替代治療者匯管區(qū)炎癥更嚴(yán)重?？傊琋AFLD（包括NAFL）與代謝綜合征互為因果，NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內(nèi)臟性肥胖更能預(yù)測危險(xiǎn)因素的聚集。即使是體重正常的NAFLD患者，隨訪6～15年2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病發(fā)病率亦顯著增高[1～3]。

四、診 斷

肝臟組織病理學(xué)至今仍是診斷NAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并可準(zhǔn)確地區(qū)分NAFL和NASH及判斷纖維化程度，從而有助于探討NAFLD自然史和評估臨床療效。但要注意取樣誤差對診斷的影響（肝脂肪變、氣球樣變、竇周纖維化、Mallory小體一致性較好，嗜酸小體和小葉內(nèi)炎癥則較差）[1，4，7]。對診斷 NASH 所必需的最基本的病理學(xué)特征尚未統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，肝脂肪變、小葉內(nèi)炎癥伴氣球樣變可能為基本條件，可有或無竇周纖維化和Mallory小體。最近Brunt等認(rèn)為匯管區(qū)慢性炎癥（PCI）與NASH患者纖維化進(jìn)展密切相關(guān)。Tandr還認(rèn)為小泡性肝脂肪變也是反映NAFLD嚴(yán)重程度的病理學(xué)特征。來自AASLD的文獻(xiàn)報(bào)道，ALT正常（＜35IU/L）的NAFLD患者肝活檢發(fā)現(xiàn)NASH或可疑NASH占36%，故ALT正常與否不能作為判斷NASH的指標(biāo)。

由于肝活檢有創(chuàng)傷，存在采樣誤差和標(biāo)本穿剌偏移現(xiàn)象，不同病理醫(yī)生的評估結(jié)果一致性尚待提高。為此，尋找NAFLD的無創(chuàng)檢查或生物指標(biāo)為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[1，3，4，,7]。放射影像學(xué)目前被廣泛用于 NAFLD的日常診斷。腹部超聲和CT對無明顯肝纖維化的彌漫性脂肪肝診斷的敏感性高，MRS可準(zhǔn)確判斷肝臟脂肪含量。然而這些影像學(xué)檢查不能區(qū)分NAFL和NASH，難以早期發(fā)現(xiàn)肝硬化。肝臟瞬時(shí)彈性超聲用于慢性病毒性肝炎患者纖維化診斷具有無創(chuàng)、快速、客觀等優(yōu)點(diǎn)，來自香港和法國的研究顯示肝臟瞬時(shí)彈性超聲對合并內(nèi)臟性肥胖的NAFLD患者肝纖維化的診斷同樣有價(jià)值。以眾多臨床參數(shù)（例如老年、肥胖癥、糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓等）為基礎(chǔ)的判別模型雖有助于NASH和進(jìn)展性肝纖維化的診斷，但其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值仍待明確。較多研究顯示，血清細(xì)胞角蛋白（CK）-18可鑒別SFL和NASH，NASH患者CK-18顯著增高而治療后則可降低。Fitzpatrick等認(rèn)為CK18也可用于評估兒童NAFLD嚴(yán)重程度和監(jiān)測疾病的進(jìn)展[10]。

五、治療

（一）飲食和運(yùn)動(dòng)[1]Sofi等認(rèn)為長期食用橄欖油（n-3多不飽和脂肪酸）可使NASH患者血清酶學(xué)和HOMA-IR改善，伴脂聯(lián)素水平升高和肝臟脂肪減少。Masahiko等研究顯示多不飽和脂肪酸能改善肝組織EPA含量低的NASH患者血清學(xué)指標(biāo)和肝臟炎癥，對肝組織EPA含量高的患者的效果則不明顯。Masahiko等認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)不僅能改善肝臟和肌肉IR，也能改善脂肪組織IR，即使BMI和腰圍無明顯的改變。Johnson等研究顯示即使是無氧運(yùn)動(dòng)，每周運(yùn)動(dòng)量增加60分鐘可使NAFLD患者體重下降，伴內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪減少，但皮下脂肪減少不明顯。2009年EASL的一項(xiàng)研究顯示盡管飲食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)40月能改善生化學(xué)指標(biāo)，但僅有20%NASH患者肝組織學(xué)得到改善。

（二）控制體重 通過飲食和運(yùn)動(dòng)來減重是最有效的、也是最安全的方法[1，3，7，9～11]。少數(shù)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（RCT）顯示奧利司他可降低ALT水平和減少肝臟脂肪，但多數(shù)研究認(rèn)為其不能改善肝臟組織學(xué)。一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為減肥手術(shù)只對重度肥胖患者有效。Alexander等對20例惡性肥胖施行腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)，6月后體重和血清IL-6和CRP水平下降，伴肝酶和IR改善，其機(jī)制涉及減肥手術(shù)使脂肪組織合成IL-6減少并抑制肝臟SOCS3的表達(dá)等。

（三）胰島素增敏劑 胰島素增敏劑治療NAFLD的作用機(jī)制、安全性以及長期療效等依舊是研究的熱點(diǎn)[1，3，7，9～11]。目前正在美國進(jìn)行的有二甲雙胍治療兒童NAFLD以及匹格列酮聯(lián)合維生素E治療非糖尿病性NASH的RCT。Dawn等研究認(rèn)為羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍或氯沙坦治療NASH療效并不優(yōu)于單用羅格列酮。但EASL會(huì)議上的一項(xiàng)RCT顯示，羅格列酮治療40月可降低ALT和改善IR，但對炎癥和纖維化改善不明顯，表明長期應(yīng)用胰島素增敏劑并不能改善大多數(shù)NASH患者的肝組織學(xué)。日本Reako等發(fā)現(xiàn)小劑量匹格列酮（7.5mg/d）治療NAFLD同樣有效且較常規(guī)劑量更安全。

（四）調(diào)脂藥物 Hari等的一項(xiàng)RCT認(rèn)為非諾貝特對NASH組織學(xué)改善無益。Vipul等發(fā)現(xiàn)他汀不僅能改善 NAFLD 患者肝酶異常，且有免疫調(diào)節(jié)作用[1，3，7，9，11]。但AASLD會(huì)上一項(xiàng)研究認(rèn)為他汀的安全性仍不容忽視，尤其在強(qiáng)化降脂治療患者，在報(bào)道的138例急性肝衰竭患者中有10例由他汀所致。

（五）保肝藥物 由于上述治療方法至多僅使50%NASH患者肝組織學(xué)改善，因此保肝藥物治療NASH 也重新受到重視[1，3，9，10]。多個(gè)大樣本 RCT 顯示單用維生素E無效；大劑量UDCA聯(lián)合維生素E可能有效，但可能僅是降低肝酶水平而無組織學(xué)改善。亦有研究顯示水飛薊素和α-硫辛酸能改善NASH患者的生化學(xué)指標(biāo)。

盡管在過去的一年里，NAFLD的診治未取得突破性進(jìn)展，但這些研究對我們臨床研究不乏為很好的啟示。一些新的藥物和方法，如甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、益生菌、水飛薊賓-磷脂-維生素E復(fù)合物、脂肪酸膽汁酸復(fù)合劑、膽汁酸磷脂復(fù)合物、法尼酯衍生物X受體激動(dòng)劑 INT-747以及β葡萄糖神經(jīng)酰胺在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平顯示了一定的治療前景。

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