范宇飛 任 東 李定綱 秦 苑

胰腺癌的發(fā)病和死亡率在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都有明顯增高趨勢(shì)［1，2］，是目前常見(jiàn)惡性腫瘤中預(yù)后極差的腫瘤之一，晚期復(fù)治型患者單獨(dú)二線化療效果往往不理想。我科采用局部熱療聯(lián)合健擇+順鉑治療晚期復(fù)治型胰腺癌38例，效果較滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

38例為我科自2007年6月至2009年1月收治的經(jīng)一線化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者。所有病例均經(jīng)病理學(xué)組織學(xué)檢查證實(shí)且有可測(cè)量病灶，治療前血像正常，無(wú)主要臟器功能障礙，kanofsky評(píng)分60～70分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。38例胰腺癌患者年齡38～70歲，中位年齡61歲，男性22例，女性16例。

1.2 治療方法

化療方案采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案:健擇800～1 250 mg/m2靜脈注射第1、8天+順鉑75 mg/m2，在化療第2、9天腹腔灌注，21天1個(gè)周期。熱療方案采用SR1000腫瘤射頻熱療機(jī)，按照核定的熱療技術(shù)操作規(guī)范對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤部位加熱，腫瘤核心模擬溫度達(dá)43℃后持續(xù)60 min。每個(gè)化療周期同步熱療3次分別在化療周期內(nèi)的第2、5、9天進(jìn)行。所有患者均接受2～4個(gè)周期化療及熱療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)在治療2周期后進(jìn)行，以后每2周期進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。腫瘤病灶基線以可測(cè)量病灶為準(zhǔn)，采取CT或PET-CT判斷目標(biāo)病灶，通過(guò)RECIST方法判斷緩解標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶消失并維持4周;部分緩解(PR):基線病灶最大徑之和縮小≥30%并維持4周;進(jìn)展(PD):基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):基線病灶最大徑之和有縮小，但未達(dá)PR或者增加但未達(dá)PD。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性進(jìn)行判定，分為5級(jí)，Ⅰ:輕度不良反應(yīng);Ⅱ:中度不良反應(yīng);Ⅲ:嚴(yán)重不良反應(yīng);Ⅳ:威脅生命的或尚失能力的不良反應(yīng);Ⅴ:與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 近期客觀療效

截止2009年3月，38例患者接受2～6個(gè)月隨訪，平均每例化療4個(gè)周期、熱療12次，熱療部位均為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶。38例入組病例均能進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)時(shí)間多在第2個(gè)周期治療后1個(gè)月進(jìn)行。38例患者，CR 0例，PR 16例，SD 14例，PD 8例，RR 42.11%(16/38)，DCR 78.95%(30/38)。

2.2 不良反應(yīng)

3例出現(xiàn)局部熱療區(qū)域皮下脂肪硬結(jié)，不影響繼續(xù)治療。胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少及血小板降低等不良反應(yīng)較輕。沒(méi)有病例因不良反應(yīng)退出研究。

3 討論

20世紀(jì)90年代后生物科技的發(fā)展，大量的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了熱療是1種有效的治療腫瘤方法，與放療和化療聯(lián)合有很好的協(xié)同增效作用［3］。近年ASCO會(huì)議不斷有學(xué)者報(bào)道腫瘤綜合治療中應(yīng)用熱療取得的顯著療效，美國(guó)NCCN指南也把熱療寫(xiě)入某些腫瘤的綜合治療方案［4］。研究表明:高溫可增強(qiáng)某些化療藥物的細(xì)胞毒作用。體外實(shí)驗(yàn)加熱42℃，2 h能使一些化療藥物抗癌效果增強(qiáng)10～100倍。高熱與化療并用可以提高腫瘤內(nèi)藥物的濃度，增強(qiáng)藥物的抗癌效應(yīng)，同時(shí)可以降低化療藥物對(duì)未加熱的正常組織的毒性作用，兩者并用還有助于防止或推遲耐藥性的產(chǎn)生。今年有關(guān)熱療增效化療的臨床試驗(yàn)研究報(bào)道不斷增多，典型的有區(qū)域性馬法蘭熱灌注治療肢體惡性黑色素瘤有效率70%以上，肢體保存率超過(guò)80%，目前歐洲已批準(zhǔn)此療法在臨床推廣［5］。其次在美國(guó)外科腫瘤年會(huì)上，專家們推薦腹腔灌注熱化療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或盆腔腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［6］。

高熱與化療藥物并用抗癌效應(yīng)理論:①高溫改變毛細(xì)血管血流灌注，從而改變藥物在組織中的分布。高溫改變腫瘤的血管灌注，也改變正常器官的血管灌注。熱可引起毛細(xì)血管血液淤積，但在此之前，首先發(fā)生的生理性反應(yīng)是血液灌注的改變將影響藥物的代謝和排泄，而且毛細(xì)血管血液的變化也改變藥物在組織中的分布。②高溫改變藥物在體內(nèi)的代謝。熱療影響藥物在肝臟和腫瘤線粒體中代謝為活性基團(tuán)或影響肝、腎對(duì)活性組成部分的滅活。③高溫改變瘤細(xì)胞膜的通透性，使藥物易于進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)，并保持細(xì)胞內(nèi)較高的藥物濃度。④高溫改變藥物的細(xì)胞毒性作用，使原來(lái)在37℃時(shí)無(wú)細(xì)胞毒性藥物，在熱作用下變得有細(xì)胞毒性。高熱本身可使膜的功能障礙，乏氧、無(wú)氧酵解增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的PH值降低，從而增強(qiáng)了某些藥物在低PH環(huán)境下的活性。⑤理想的局部加熱系統(tǒng)應(yīng)為非侵襲性、均勻和定量控制的加熱，但目前應(yīng)用的局部加熱系統(tǒng)遠(yuǎn)非理想。由于腫瘤的腫瘤的種類、位置、大小、血循環(huán)條件等因素不同，加熱時(shí)瘤體的溫度是不均勻的，腫瘤中心的溫度高于周邊，腫瘤中心增生弱的部分較周?chē)糠謱?duì)熱更敏感。由于瘤組織血供的特點(diǎn)，瘤體中心血供較周邊差，中心多為乏氧細(xì)胞，對(duì)化療、放療不敏感，而對(duì)高熱敏感。相反，瘤體外周血供較中心好，外周細(xì)胞對(duì)化療、放療比熱療敏感。因而熱療結(jié)合化療可提高抗腫瘤的作用，達(dá)到原來(lái)藥物劑量達(dá)不到的效果。⑥高溫抑制抗癌藥物引起的癌細(xì)胞損傷的修復(fù)，如DNA損傷的修復(fù)和DNA的合成。⑦熱療要減少或防止耐藥性的發(fā)生，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)原先對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞熱療后，對(duì)化療敏感性又大大加強(qiáng)。熱化療可使某一化療藥物失去敏感的癌細(xì)胞增強(qiáng)感受性［7］。

本研究采用局部熱療機(jī)同步聯(lián)合健擇+順鉑方案治療晚期復(fù)治胰腺癌，取得了較好的近期療效。表明在化療基礎(chǔ)上加用熱療治療晚期胰腺癌有臨床增效及逆轉(zhuǎn)化療耐受性作用，同時(shí)熱療沒(méi)有增加化療藥物的毒性。同吳學(xué)勇等在晚期結(jié)腸癌中的研究結(jié)果一致［8］。本研究采用的局部熱療安全性高，僅有個(gè)別病例出現(xiàn)局部皮下結(jié)節(jié)。

熱療聯(lián)合健擇+順鉑治療晚期復(fù)治型胰腺癌方法簡(jiǎn)便，近期療效滿意、安全性高，并逆轉(zhuǎn)了腫瘤耐藥，患者依從性好，值得在臨床中推廣。由于本研究隨訪觀察時(shí)間短，生存時(shí)間的總結(jié)有待今后繼續(xù)隨訪，并將進(jìn)行遠(yuǎn)期療效的研究，為熱療聯(lián)合健擇+順鉑治療晚期胰腺癌提供更多臨床依據(jù)。

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