曹風(fēng)軍 俞遠(yuǎn)東 雷金華 邰云燕 鄧守恒 陳 萍

化療是晚期消化道腫瘤的主要治療手段，但是對(duì)于晚期多周期化療失敗以及全身情況較差者，目前缺乏有效的治療手段。建立在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的靶向治療，以其有效低毒的特點(diǎn)成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，并在腫瘤的臨床治療中獲得了實(shí)質(zhì)性的療效，其中靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的治療備受關(guān)注?，F(xiàn)將我科近兩年來(lái)采用吉非替尼治療化療失敗的晚期消化道腫瘤的情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2007年10月～2009年10月我科收治的多周期化療失敗的晚期消化道腫瘤患者15例，其中男性11例，女性4例，年齡33～75歲，中位年齡54歲。所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診，其中食管癌8例，結(jié)直腸癌4例，胃癌3例;有可測(cè)量病灶，其中合并肝轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移8例，腹腔轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移2例，胸和(或)腹腔積液6例;Karnofsky評(píng)分均≤50分，所有患者均接受過(guò)6周期以上化療，藥物包含鉑類、氟尿類、紫杉類以及CPT-11等方案化療。

1.2 治療方法

吉非替尼(gefitinib)250 mg/d，口服，直至病情進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)停藥。服藥時(shí)間為2～10個(gè)月，中位時(shí)間為3個(gè)月。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD);以CR+PR為有效(RR)，CR+PR+SD為疾病控制(DCR)。生存期為從服用吉非替尼之日起至死亡或末次隨訪時(shí)間;腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間為自開(kāi)始判定為CR或PR起至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)，分為0～4級(jí)。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

生活質(zhì)量參照臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括體力狀況(KPS評(píng)分)，疼痛(VAS法)和體重3個(gè)方面。以下?tīng)顩r(持續(xù)4周以上)判定為好轉(zhuǎn):鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強(qiáng)度減輕≥50%，KPS評(píng)分增加≥20分或鎮(zhèn)痛藥用量、疼痛強(qiáng)度及體力狀況穩(wěn)定，體重增加(非液體潴留)≥2 kg。以下任一狀況判定為惡化:鎮(zhèn)痛藥用量增加≥50%，疼痛強(qiáng)度增加≥50%，KPS評(píng)分減少≥20分，體重減少＞2 kg。介于兩種狀況之間為穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定均視為治療有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 12.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效

15例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 1例，PR 2例，SD 5例，PD 7例，總有效率為 20.0%(3/15)，疾病控制率為53.3%(8/15)。

至隨訪終點(diǎn)2010年2月時(shí)，患者已死亡13例。全組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為60天，中位生存時(shí)間為121天。

2.2 不良反應(yīng)

主要為非血液不良反應(yīng)，15例患者中，皮疹10例(66.7%)，腹瀉 4 例(26.7%)，惡心嘔吐 1 例(6.7%)。經(jīng)對(duì)癥處理后，所有患者的治療進(jìn)程未受影響，不需減量或停藥。

2.3 生活質(zhì)量

15例患者中，3例好轉(zhuǎn)，5例穩(wěn)定，總的臨床受益率為 53.3%。

3 討論

EGFR屬受體酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)家族，其胞內(nèi)的酪氨酸激酶在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有十分重要的作用，許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都與EGFR的過(guò)表達(dá)密切相關(guān)，如在食管癌中的表達(dá)率高達(dá)70%以上［1］，而在結(jié)直腸癌和胃癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為25% ～81% 和 42.7%［2～4］。這種異常的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管形成、侵襲、轉(zhuǎn)移及抗凋亡等有關(guān)［5］，過(guò)度表達(dá)的EGFR常常預(yù)示著無(wú)病生存期和總生存期下降、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，針對(duì)EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶的抑制劑有可能成為治療腫瘤的有效藥物。

gefitinib是種已上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制EGFR上的酪氨酸激酶的磷酸化而阻止細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。吉非替尼對(duì)多種腫瘤有效，因其在治療非小細(xì)胞肺癌方面的研究較為充分，目前臨床上主要用于治療非小細(xì)胞肺癌，其療效已得到公認(rèn)。

我們將gefitinib單藥用于治療化療失敗的晚期消化道腫瘤，取得了20.0%的有效率和53.3%的疾病控制率，主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)，明顯改善了患者的生活質(zhì)量。Janmaat等［6］Ⅱ期臨床研究二線治療表達(dá)EGFR的24例食管癌患者中，15例EGFR+或++，9例過(guò)表達(dá)EGFR(+++)，EGFR過(guò)表達(dá)者疾病控制率為66.7%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為153天，中位OS 233天，均比EGFR低表達(dá)患者高。一項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Gefitinib與5-FU/LV聯(lián)用治療晚期結(jié)直腸癌的有效率為22%，另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中Gefitinib與Oxaliplatin/5-FU/LV聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率為72%［7］。在一項(xiàng)納入75例晚期胃癌和胃食管連接部癌患者的解救治療研究中，采用吉非替尼每天250 mg或500 mg口服治療，13例患者的病情得到了控制，其中有1例患者達(dá)到了PR，最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和厭食。

然而，石敏等［8］研究結(jié)果卻顯示，吉非替尼單藥治療化療失敗的晚期食管癌可取得4.3%的有效率和34.8%的疾病控制率，與本研究存在著一定的差異，一方面考慮與本研究所選取病例有限，另一方面吉非替尼的療效與許多因素有關(guān)。EGFR基因突變與吉非替尼的臨床療效存在著相關(guān)性，EGFR基因突變者的療效較好，而無(wú)突變者療效較差或無(wú)效。我們將進(jìn)一步搜集大樣本資料，做進(jìn)一步的研究。

綜上所述，吉非替尼對(duì)既往化療失敗的晚期消化道腫瘤患者有一定的療效，對(duì)提高患者生存率和改善生活質(zhì)量可能有益，臨床療效和機(jī)理有待進(jìn)一步探討。

［1］ Hara F，Aoe M，Doihara H，et al.Antitumor effectof gefitinib(‘Iressa’)on esophageal squamous cell carcinoma cell lines in vit ro andin vivo〔J〕.Cancer Lett，2005，226(1):37.

［2］ Italiano A，Saint-Paul MC，Caroli-Bosc FX，et a1.Epidermal growth factor receptor(EGFR)status in primary colorectal tumors correlates with EGFR expression in related metastatic sites:biological and clinical implications〔J〕.Ann Oncol，2005，16(9):1503.

［3］ Spano JP，Lagofce C，Atlan D，et al.Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival〔J〕.Ann Oncol，2005，16(1):102.

［4］ 陳 斌，羅榮城，陳健鵬，等.EGFR蛋白在人胃癌組織中的表達(dá)及其臨床價(jià)值〔J〕.腫瘤防治研究，2008，35(2):113.

［5］ Tamas P，Solti Z，Bauer P，et al.Mechanism of epidermal growth factor regulation of Vav2，a guanine nucleotide exchange factor for Rac〔J〕.J Biol Chem，2003，278(2):5163.

［6］ Janmaat ML，Gallegos-Ruiz MI，Rodriguez JA，et al.Predictivefactors for outcome in a phaseⅡstudy of gefitinibin second-line treatment of advanced esophageal cancerpatients〔J〕.JClin Oncol，2006，24(10):1612.

［7］ George A，F(xiàn)isher，Timothy Kuo，et al.A phase Ⅱ study of gefitinib，5-fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin(IFOX)in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2008，14(21):7074.

［8］ 石 敏，李黎波，鄭 航，等.吉非替尼單藥治療晚期食管癌的初步觀察〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，33(8):1045.