李海劍，高 潔，宋麗麗

（河南大學(xué)藥學(xué)院，河南 開封 475001）

我國(guó)于1998年開始強(qiáng)制推行實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），取得了豐碩的成果，但同時(shí)也暴露出生產(chǎn)管理粗放、生產(chǎn)質(zhì)量控制關(guān)鍵崗位監(jiān)控不到位，制定的文件缺乏針對(duì)性、可操作性不強(qiáng)，以及質(zhì)量管理體系權(quán)責(zé)不明等諸多問題[1－2]，其根源應(yīng)是當(dāng)前藥品GMP實(shí)施模式存在弊端。目前，藥品GMP實(shí)施模式以藥品生產(chǎn)車間和劑型為關(guān)注的焦點(diǎn)，而與具體品種脫節(jié)，因此造成藥品GMP認(rèn)證合格企業(yè)不斷出現(xiàn)質(zhì)量問題，如2006年至2007年間相繼發(fā)生的“齊二藥”、“欣弗”、“廣東佰易”等藥害事件。為有效解決當(dāng)前藥品GMP實(shí)施過程中遇到的問題，將藥品GMP融入到具體品種的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)化操作和質(zhì)量控制，河南省食品藥品監(jiān)督管理局于2007年4月提出了“以品種為單元的藥品GMP實(shí)施模式（以下簡(jiǎn)稱新模式）”，并在全省范圍內(nèi)按初步實(shí)施、深化拓展和全面提高3個(gè)階段逐步推行實(shí)施。新模式得到了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的充分肯定，吳湞副局長(zhǎng)指出：積極探索實(shí)施以品種為單元的藥品GMP，符合科學(xué)監(jiān)管理念的要求，抓住了保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)和突破口。筆者現(xiàn)對(duì)河南省兩年來新模式的實(shí)施狀況進(jìn)行初步分析，旨在探求適合我國(guó)國(guó)情的藥品GMP實(shí)施模式，為我國(guó)藥品GMP的有效實(shí)施提供參考。

1 新模式的實(shí)質(zhì)內(nèi)涵

1.1 新模式是藥品GMP精髓的體現(xiàn)

藥品GMP的中心思想是“藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的”，其中質(zhì)量應(yīng)包括具體品種、規(guī)格的質(zhì)量，而生產(chǎn)則包含從原料購(gòu)進(jìn)到成品銷售的全過程。每種劑型可以有多個(gè)品種，每個(gè)品種在生產(chǎn)中又存在著許多個(gè)體化差異。如果僅關(guān)注車間和劑型層面，只能使該劑型品種在生產(chǎn)中的共性部分達(dá)到有關(guān)要求，而其個(gè)性化差異并不一定能夠滿足要求。新模式將關(guān)注的焦點(diǎn)由劑型層面深化到具體品種，建立了針對(duì)品種的工藝標(biāo)準(zhǔn)和管理體系，促進(jìn)其生產(chǎn)過程的標(biāo)準(zhǔn)化，從而可以真正有效地保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

1.2 新模式是監(jiān)管理念的創(chuàng)新

新模式的實(shí)質(zhì)是引導(dǎo)企業(yè)建立以品種為單元、以崗位為基點(diǎn)，完整真實(shí)地的將藥品GMP全部條款落實(shí)到每個(gè)具體品種生產(chǎn)全過程和具體崗位，有效保障藥品生產(chǎn)的質(zhì)量和安全為目的的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系[3]。新模式針對(duì)具體品種、具體崗位進(jìn)行靶向監(jiān)管，實(shí)現(xiàn)了由劑型監(jiān)管向品種監(jiān)管的轉(zhuǎn)變，實(shí)現(xiàn)了由監(jiān)督企業(yè)通過藥品GMP認(rèn)證向監(jiān)督企業(yè)嚴(yán)格按照藥品GMP組織生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變，這是對(duì)監(jiān)管理念的大膽創(chuàng)新。

2 新模式的實(shí)現(xiàn)形式

2.1 企業(yè)層面

針對(duì)品種進(jìn)行全過程質(zhì)量控制：新模式的實(shí)施重點(diǎn)是針對(duì)具體品種的全程監(jiān)控。針對(duì)具體品種，企業(yè)建立物料采購(gòu)、檢驗(yàn)、庫(kù)存管理、發(fā)放使用等管理制度，對(duì)其物料的質(zhì)量參數(shù)和供應(yīng)商進(jìn)行相對(duì)的固定，從源頭上控制產(chǎn)品質(zhì)量；配置并驗(yàn)證生產(chǎn)所需的設(shè)備、設(shè)施；建立具體工藝中工序質(zhì)量控制點(diǎn)，對(duì)該品種的生產(chǎn)、清場(chǎng)、清洗、消毒、滅菌等各環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)量控制；制定、細(xì)化相應(yīng)的物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證該品種在生產(chǎn)、貯存、銷售和使用過程中的質(zhì)量。

針對(duì)品種建立工藝標(biāo)準(zhǔn)：以具體品種的注冊(cè)工藝為軸線，對(duì)工藝規(guī)程中各工序的關(guān)鍵控制點(diǎn)、操作要求及技術(shù)參數(shù)進(jìn)行細(xì)化；通過小試、中試的方式，篩選、優(yōu)化工藝參數(shù)，通過大生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證并固化工藝參數(shù)的可控范圍，實(shí)現(xiàn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化和工藝參數(shù)剛性化，以提高藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性，使其達(dá)到均一、穩(wěn)定。

針對(duì)品種優(yōu)化文件系統(tǒng)：對(duì)原有文件系統(tǒng)進(jìn)行修訂、細(xì)化和完善，使其對(duì)具體品種的生產(chǎn)和質(zhì)量管理具有指導(dǎo)意義；將操作性不強(qiáng)、缺乏針對(duì)性的文件予以廢除，制訂具有針對(duì)性的工藝規(guī)程、崗位操作法、記錄等；通過試用、反饋和完善，對(duì)修訂后的文件予以確定，形成符合具體品種個(gè)性化要求的藥品GMP文件系統(tǒng)。

目的 探求適合我國(guó)國(guó)情的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）實(shí)施模式，為引導(dǎo)我國(guó)藥品GMP的有效實(shí)施提供參考。方法 采用內(nèi)容分析方法，對(duì)以品種為單元的藥品GMP實(shí)施模式的內(nèi)涵和實(shí)現(xiàn)形式進(jìn)行分析，并以問卷調(diào)查、實(shí)地調(diào)研的方法，初步總結(jié)分析該模式在河南省的實(shí)施狀況。結(jié)果與結(jié)論 以品種為單元的藥品GMP實(shí)施模式，是實(shí)施藥品GMP的深入、細(xì)化和完善，是完整真實(shí)地將藥品GMP條款落實(shí)到具體品種和崗位、實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)化的有效途徑。

2.2 監(jiān)管層面

以品種和崗位為監(jiān)管的關(guān)注點(diǎn)：藥監(jiān)部門對(duì)企業(yè)監(jiān)督檢查的關(guān)注點(diǎn)，應(yīng)由劑型、車間深入到品種、崗位。針對(duì)具體品種制訂日常監(jiān)督檢查方案，編制“品種監(jiān)督檢查項(xiàng)目表”；在檢查中重點(diǎn)對(duì)照具體品種的崗位操作規(guī)程與驗(yàn)證情況，對(duì)照藥品GMP文件對(duì)品種的覆蓋程度；對(duì)照操作人員理解本崗位操作規(guī)程的程度與實(shí)際操作行為等。

以工藝處方核定為監(jiān)管的切入點(diǎn)：藥監(jiān)部門應(yīng)針對(duì)具體品種，核查注冊(cè)申報(bào)的處方、工藝規(guī)程與實(shí)際生產(chǎn)的一致性；核查具體品種工藝的優(yōu)化情況，考察是否能夠達(dá)到工藝質(zhì)量控制參數(shù)的穩(wěn)定、固化、可控；核查由于物料變更、設(shè)備更新、工藝細(xì)化所引起具體品種處方和工藝變化時(shí)，是否按照規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證并依法提交注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)、履行審批程序等。

3 對(duì)河南省新模式實(shí)施狀況的初步分析

選擇河南天方藥業(yè)股份有限公司和河南羚銳藥業(yè)股份有限公司、天津藥業(yè)焦作分公司和平頂山華利藥業(yè)公司、洛陽(yáng)新春都生物制藥有限公司5家藥品生產(chǎn)企業(yè)分別作為大型企業(yè)、中型企業(yè)和小型企業(yè)的代表性樣本企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱樣本企業(yè)），采用實(shí)地調(diào)研方法，對(duì)其新模式實(shí)施狀況進(jìn)行初步調(diào)查分析。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，樣本企業(yè)對(duì)新模式的實(shí)施持積極態(tài)度，總體實(shí)施狀況較好。

新模式覆蓋品種情況：由于企業(yè)規(guī)模及實(shí)際生產(chǎn)狀況不盡相同，樣本企業(yè)新模式實(shí)施品種情況也略有不同。其中天津藥業(yè)焦作分公司對(duì)所有注冊(cè)品種統(tǒng)一進(jìn)行小試、中試，篩選優(yōu)化工藝參數(shù)，明確具體崗位職責(zé)，建立相應(yīng)的文件體系，由大生產(chǎn)逐一品種進(jìn)行驗(yàn)證，而其他樣本企業(yè)則結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況對(duì)在制品種進(jìn)行細(xì)化。樣本企業(yè)平均注冊(cè)品種數(shù)143個(gè)，平均實(shí)施新模式品種數(shù)70個(gè)，平均覆蓋率為48.95%，具體情況見表1。

表1 樣本企業(yè)新模式覆蓋品種情況統(tǒng)計(jì)

細(xì)化完善文件系統(tǒng)情況：依據(jù)不同的企業(yè)規(guī)模，對(duì)3家代表性樣本企業(yè)文件細(xì)化完善情況進(jìn)行分析。3家企業(yè)原有文件平均2 202個(gè)，平均修訂、細(xì)化文件1 282個(gè)，修訂細(xì)化率58.22%；平均廢除操作性不強(qiáng)、缺乏針對(duì)性的文件222個(gè)，廢除率10.08%；平均文件變更率達(dá)68.30%。樣本企業(yè)文件系統(tǒng)變化情況見表2。

表2 部分樣本企業(yè)文件系統(tǒng)變化情況

工藝標(biāo)準(zhǔn)建立情況：為了解企業(yè)產(chǎn)品工藝標(biāo)準(zhǔn)建立情況，分別抽取樣本企業(yè)片劑、膠囊劑和小容量注射劑3類常見劑型各3個(gè)品種，對(duì)其主要工序工藝參數(shù)的變化情況進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果表明，上述品種工藝參數(shù)均進(jìn)行了不同程度的細(xì)化和固化，工藝參數(shù)細(xì)化率平均為28.6%（見表3）。如天津藥業(yè)焦作分公司某小容量注射劑品種的灌封工序，工藝參數(shù)由原來的13個(gè)細(xì)化為21個(gè)，增加了灌封用具的清洗最終淋洗水pH值、電導(dǎo)率、可見異物，灌封用具滅菌溫度、時(shí)間，灌封初、中、終半成品微生物限度檢測(cè)等8項(xiàng)規(guī)定參數(shù)，從根本上保證了產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性和可控性；如配液工藝，工藝參數(shù)由8個(gè)細(xì)化為10個(gè)，增加了靜置時(shí)間及藥液高度；又如滅菌工藝，工藝參數(shù)由11個(gè)細(xì)化為13個(gè)，增加了F0值、冷點(diǎn)無菌取樣。

表3 樣本企業(yè)新模式實(shí)施前后產(chǎn)品工藝參數(shù)變化情況（n=3）

產(chǎn)品質(zhì)量變化情況：企業(yè)通過推行、實(shí)施新模式，針對(duì)具體品種細(xì)化工藝、固定參數(shù)、建立工藝標(biāo)準(zhǔn)，將藥品GMP的精神實(shí)質(zhì)落實(shí)到具體品種生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)、各個(gè)崗位，有效地保證了藥品質(zhì)量。對(duì)樣本企業(yè)片劑、膠囊劑和小容量注射劑共9個(gè)品種的質(zhì)量變化情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述品種質(zhì)量指標(biāo)明顯提高且趨于穩(wěn)定。如天津藥業(yè)焦作分公司某小容量注射劑品種，新模式實(shí)施前后連續(xù)10批次產(chǎn)品含量測(cè)定值范圍分別為96.5%～98.7%和98.5%～99%，其含量變化情況見圖1。

圖1 實(shí)施新模式前后某小容量注射劑品種連續(xù)10批的含量變化情況

利潤(rùn)變化情況：為了解新模式實(shí)施對(duì)企業(yè)成本和利潤(rùn)的影響情況，對(duì)2006年至2008年間樣本企業(yè)利潤(rùn)變化情況進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果樣本企業(yè)實(shí)施新模式后利潤(rùn)增長(zhǎng)率均有所提高，說明新模式的實(shí)施可以降低成本、提高效益。樣本企業(yè)利潤(rùn)變化情況見圖2。

圖2 實(shí)施新模式前后樣本企業(yè)利潤(rùn)增長(zhǎng)率變化情況

文通訊作者，（電子信箱）sl@henu.edu.cn。

[1]胡謙謙，梁 毅，黃湘萌.無菌藥品參數(shù)放行的優(yōu)勢(shì)及實(shí)施方法[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17(8）：17－18.

[2]王聞珠.執(zhí)行新修訂的《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》應(yīng)重視的幾個(gè)問題[J].中國(guó)藥事，2008，22（8）：649－651.

[3]SFDA.吳湞在河南湖北督查藥品專項(xiàng)整治工作時(shí)要求查漏補(bǔ)缺打好攻堅(jiān)戰(zhàn)[EB/OL].[2007－10－30].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0398/ 26048.html.