范姍姍 戴紅

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中，NSCLC占肺癌的80%，5年生存率小于15%。目前肺癌的治療不理想，聯(lián)合鉑類藥物的一線治療失敗后，可供功能狀態(tài)差的患者使用的二、三線治療方案少，療效有限。吉非替尼特異性地作用于腫瘤細胞，定向阻斷腫瘤細胞增殖信號傳導，極大地降低宿主毒性反應，為晚期肺癌病人帶來了新的曙光。本文就吉非替尼作用靶點EGFR的結(jié)構(gòu)、功能和臨床應用進展做一綜述。

1 EGFR的結(jié)構(gòu)及其功能

人類表皮生長因子受體(EGFR)是一種細胞膜表面的糖蛋白受體，這個受體家族共有4個成員，分別是HER1(EGFR/erbB1)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。其結(jié)構(gòu)可分為3個部分：胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域、具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)域。當配體(EGF、TGF-α)與受體在胞外域結(jié)合后EGFR活化，EGFR單體之間或與erbB家族其它成員之間形成同源或異源的二聚體。隨后胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域被激活，發(fā)生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信號通路的活化。例如：PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK激酶通路等。最終導致腫瘤細胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。

EGFR在惡性組織中高表達，與腫瘤密切相關。它的過度表達導致腫瘤細胞過度增殖和血管形成。因此，EGFR過度表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性程度及預后密切相關。臨床研究顯示：肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤均有一定程度的EGFR過度表達。其中，以NSCLC為顯著，目前已知的約30%～60%NSCLC有EGFR過度表達[1-2]。

2 吉非替尼臨床應用進展

在腫瘤細胞信號傳導過程中，吉非替尼與ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR信號傳導通路，降低細胞增殖，促進細胞凋亡，并且抗腫瘤血管的形成。

2.1 吉非替尼對NSCLC患者的療效

在既往的臨床試驗中，吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC的有效率為11%～18%，疾病控制率為50%～55%，癥狀改善率為37%～82.6%，中位生存時間(MST)為5.1～9.9個月[3-6]。ISEL雙盲對照多中心隨機III期臨床實驗：吉非替尼治療組的客觀有效率明顯高于安慰劑組(8%：1%，P＜0.001)，但沒有顯示生存獲益。本試驗入組亞洲人約占20%，歐洲人約占75%。亞組分析表明，亞洲人群吉非替尼的使用比安慰劑組有顯著的生存優(yōu)勢(P=0.01)，而其他人種吉非替尼與安慰劑組在生存期方面差異則沒有統(tǒng)計學意義(P=0.294)。由此推測，總體人群分析時，亞洲人種入組比例低可能是吉非替尼在總體人群中沒有轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢的原因。

2.2 影響吉非替尼療效的臨床因素

影響吉非替尼療效的臨床因素：女性；非吸煙；腺癌；亞洲人。韓國的一項研究[7]報告提示吉非替尼治療晚期NSCLC的客觀反應率為25%，腺癌和非腺癌的客觀反應率分別為41.0%和9.8%(P=0.001)，女性和男性的客觀反應率分別為42.1%和19.7%(P=0.049)，非吸煙者和吸煙者的客觀反應率分別為58.8%和15.9%(P＜0.001)。ISEL的III期臨床試驗證實亞洲人群就具有顯著生存優(yōu)勢。

2.3 EGFR突變與吉非替尼療效

吉非替尼對存在EGFR基因突變的NSCLC患者有顯著療效。Han等[8]研究發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變患者的反應率為64.7%(11／17)，95%CI：42.0～87.4；而不存在EGFR突變患者的反應率為13.7%(10／73)，95%CI：5.8～21.6，(P＜0.001)。而且，存在突變與不存在突變的患者相比，中位疾病進展時間(MTTP)和中位總生存期(MOS)顯著延長，分別為21.7：1.8個月(P＜0.001)；30.5：6.6個月(P＜0.001)。2008年亞洲9個國家和地區(qū)的IPASS臨床試驗證實，EGFR突變狀態(tài)決定了吉非替尼的治療療效，突變型患者使用吉非替尼的無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)顯著高于化療組。而未突變患者的無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)則明顯低于化療組。在IPASS研究中，吉非替尼較化療顯著延長EGFR基因突變患者的無進展生存期(PFS)，同時亦明顯降低了細胞毒性和提高了患者生活質(zhì)量。

2.4 吉非替尼使用的優(yōu)點及副作用

(1)吉非替尼的優(yōu)點：①為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二、三線治療提供了一個新的治療方法；②吉非替尼的療效與既往接受化療藥物的劑量無關；③毒副作用低，無明顯骨髓抑制及消化道反應；④治療病情穩(wěn)定可連續(xù)服用。

(2)吉非替尼的副作用：包括IDEAL-1和IDEAL-2的Ⅱ期臨床試驗在內(nèi)的大部分臨床試驗表明，吉非替尼常見的副作用是皮疹、腹瀉、肝功能異常、間質(zhì)性肺炎。吉非替尼在我國臨床試驗的不良反應統(tǒng)計結(jié)果顯示：皮疹54.11%；腹瀉27.79%；肝功能異常6.8%；間質(zhì)性肺炎0.26%[9]。這些不良反應多程度輕微，可逆，大部分患者能耐受。

3 結(jié)論

吉非替尼適用于既往接受過化療的晚期局部或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二、三線治療。對于高齡、功能狀態(tài)差的患者，改善疾病相關癥狀和提高生活質(zhì)量是晚期NSCLC治療方案中應考慮的重要因素。吉非替尼提供了一個靶點明確、毒副作用低、耐受性好的治療方法。但有些問題還有待于進一步解決：(1)完善EGFR檢測，指導靶向藥物的臨床合理應用；(2)早期使用，如術前或術后輔助治療能否獲益更大；(3)如何解決種族、性別等因素導致的療效差異。這些問題有待于進一步的臨床試驗來解決。

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