譚偉，韓曉東，程剛，Hazard Christopher

1 通用電氣中國(guó)研發(fā)中心，中國(guó) ，上海，201203 2 通用電氣全球研發(fā)中心，美國(guó)

基于剪切波的肝臟纖維化超聲粘彈性檢測(cè)系統(tǒng)

【作 者】譚偉1，韓曉東1，程剛1，Hazard Christopher2

1 通用電氣中國(guó)研發(fā)中心，中國(guó) ，上海，201203 2 通用電氣全球研發(fā)中心，美國(guó)

描述了一種基于目前醫(yī)用超聲硬件的肝臟粘彈性測(cè)試系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用超聲輻射力推動(dòng)肝臟軟組織形成瞬態(tài)響應(yīng)，探測(cè)該響應(yīng)中的剪切波傳播，從而估算肝臟組織的彈性和粘性。本研究證實(shí)肝臟的楊氏模量和粘性系數(shù)可以通過剪切波成功定量檢測(cè)，并且可以用目前已有的醫(yī)用超聲系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)而無(wú)需額外硬件，從而為醫(yī)生提供一種新的廉價(jià)而有效便捷的診斷手段。

超聲；肝臟；纖維化；肝硬化；彈性測(cè)試；瞬態(tài)彈性成像

1 應(yīng)用背景

病毒性肝炎(主要包括乙型肝炎和丙型肝炎) 以及其它形式的肝損傷是中國(guó)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。肝纖維化則是包括乙肝和丙肝在內(nèi)的各種慢性肝病損傷修復(fù)過程的共同病理表現(xiàn)，是肝臟病情進(jìn)展的關(guān)鍵階段。臨床研究表明，因?yàn)轶w內(nèi)存在纖維降解機(jī)制，肝纖維化甚至早期肝硬化可以通過藥物治療減輕或逆轉(zhuǎn)[11]，防止其演變?yōu)樗劳雎屎芨叩母斡不透伟纳聘尾』颊叩念A(yù)后。因此，肝纖維化的早期診斷對(duì)截?cái)嗾麄€(gè)肝病發(fā)展鏈舉足輕重。

長(zhǎng)期以來，基于METAVIR評(píng)估體系的肝臟組織活檢一直是評(píng)價(jià)肝纖維化程度的黃金標(biāo)準(zhǔn)。但是活檢10%-20%的患者會(huì)出現(xiàn)局部疼痛，少數(shù)患者還可出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥，很多患者因此拒絕接受活檢，更不可能作為治療效果追蹤和評(píng)估的頻繁性檢驗(yàn)手段。而且，肝纖維化活檢僅采樣肝臟局部的一個(gè)點(diǎn)，即使取材合格，病理診斷仍常取決于檢驗(yàn)人員的主觀性，重復(fù)性差，只有大約65%的標(biāo)本纖維化分期診斷能被不同的病理科醫(yī)生認(rèn)同。

昂貴的CT和MR不利于常規(guī)篩查。而目前常規(guī)超聲對(duì)肝病的診斷，主要集中在形態(tài)變化和血流變化，如肝臟門靜脈和附近消化系統(tǒng)靜脈血流血壓的判斷[10]。然而肝組織出現(xiàn)纖維化病變時(shí)，其回聲特性變化并不明顯，對(duì)血流血壓的影響也幾乎不能檢測(cè)，所以基于B超和多普勒超聲的纖維化的早期評(píng)估難以有實(shí)質(zhì)結(jié)果。而近些年的生理病理研究發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)階段肝組織的粘彈性已經(jīng)發(fā)生了比較明顯的改變。因此，無(wú)創(chuàng)定量測(cè)量肝臟組織的粘彈性對(duì)肝纖維化乃至肝癌的早期診斷、制定醫(yī)療措施以及療效的追蹤評(píng)估具有重要意義[9]。

2 肝臟纖維化的定量檢測(cè)

超聲彈性成像的研究和應(yīng)用是醫(yī)學(xué)超聲研究的熱點(diǎn)，并且在近年來發(fā)展出多個(gè)種類。然而真正通過FDA認(rèn)證并真正商業(yè)化并應(yīng)用到臨床的非常有限。由于技術(shù)和法規(guī)兩方面的限制，目前產(chǎn)品中普遍應(yīng)用的仍然是非定量化的應(yīng)變成像，不能對(duì)粘彈性作定量化檢測(cè)。我們基于肝纖維化疾病掃查的特殊需要，放棄以成像為目標(biāo)，僅僅對(duì)檢測(cè)點(diǎn)提供平均彈性合粘性參量，在達(dá)到臨床目的的同時(shí)避免了以上技術(shù)和法規(guī)的限制。

2.1軟組織在超聲脈沖沖擊刺激下的響應(yīng)

為從肝臟軟組織的動(dòng)態(tài)響應(yīng)中提取其機(jī)械特性的信息，首先需要在組織內(nèi)部產(chǎn)生一個(gè)與其時(shí)間常數(shù)相當(dāng)?shù)牧Φ淖饔?。任何形式的電磁波、彈性縱波、聲波等以振動(dòng)形式傳播的能量，在遇到吸收性介質(zhì)時(shí)都會(huì)產(chǎn)生單向的輻射力。聚焦的超聲聲束則可在軟組織中形成聲場(chǎng)分布，并進(jìn)一步產(chǎn)生聲學(xué)輻射力[3]。超聲換能器的聲場(chǎng)遵從Khokhlov-Zabolotskaja-Kuznetsov(KZK)方程[4]，求解出聲壓后聲學(xué)輻射力可寫為[7]：

其中z表示沿超聲探頭的軸向坐標(biāo)；Fz表示z方向的力；上畫線表示在超聲時(shí)段內(nèi)的平均值。p表示聲壓；ρ代表肝組織密度；c代表聲速；τ=t-z/c；b表示介質(zhì)的有效吸收系數(shù)。

在力Fz作用下，介質(zhì)的位移在聚焦點(diǎn)附近滿足：

其中ct=√μ/ρ代表剪切波的傳播速度；μ表示剪切模量；η是剪切粘度；uz是z方向的位移分量；為拉普拉斯算子。在Voigt粘彈性模型的假設(shè)下，剪切波的速度可以推算為：

此式表明，剪切波速度是彈性、粘性以及剪切波頻率的函數(shù)。通過測(cè)量剪切波并在頻域上分解得到各頻率上的剪切波速度V（ω）由非線性擬合即可得到剪切模量μ和剪切粘度η。

（1）和（2）式的求解有兩個(gè)步驟:基于特定超聲探頭的聲場(chǎng)計(jì)算和輻射力作用下位移的計(jì)算。這兩步均牽涉到很多非線性參數(shù)，求解通常有兩種選擇:通過簡(jiǎn)化利用格林函數(shù)獲得解析解，或者利用有限元方法數(shù)值求解，相關(guān)的內(nèi)容將在另文詳述。圖 1分別是這兩種方法得到的剪切波傳播示例。仿真結(jié)果表明，材料除了彈性，其粘性對(duì)剪切波的形態(tài)也有較大影響。在肝臟的彈性（4 kPa～21 kPa）和粘性(1 Pa.s～4 Pa.s)范圍內(nèi)，需要妥然選擇脈沖重復(fù)頻率（PRF），以在盡量避免回波干擾的同時(shí)維持足夠的采樣帶寬。因此，針對(duì)肝臟的粘性、檢測(cè)深度、彈性（決定剪切波速度因而系統(tǒng)最低采樣頻率）以及距主要邊界的距離等參數(shù)，對(duì)探頭和系統(tǒng)作優(yōu)化設(shè)計(jì)。以上的解析模型和有限元模型則提供了這樣的優(yōu)化設(shè)計(jì)工具。由式(3)可以看到，剪切波的傳播速度不僅依賴于彈性，也同時(shí)依賴于粘性。目前基于剪切波的超聲彈性研究 等均忽略粘性影響[7、9、12]，以簡(jiǎn)化公式計(jì)算彈性。以上的有限元模型顯示，在某些范圍上這種簡(jiǎn)化會(huì)導(dǎo)致10%左右的誤差。

圖1 仿真計(jì)算：長(zhǎng)超聲脈沖作用后的剪切波Fig.1 Simulation: Shear Wave Generated by Long Ultrasound Pushing Pulse

2.2肝臟楊氏模量通過醫(yī)用超聲檢測(cè)的機(jī)理

2.2.1 系統(tǒng)工作機(jī)理

超聲是超聲換能器加以振蕩電信號(hào)后產(chǎn)生的機(jī)械振動(dòng)在媒介中的傳播。理想的正弦信號(hào)在途中任一點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)是雙向的。然而由于媒介的衰減作用，聲波在途中被組織吸收，從而其強(qiáng)度不可避免地隨深度衰減，形成聲場(chǎng)的梯度分布。正是這種梯度形成了相對(duì)超聲的高頻振動(dòng)是單向的作用力——聲輻射力[2]。運(yùn)動(dòng)開始時(shí)是沿超聲發(fā)射軸向（Z方向）的位移，帶動(dòng)鄰近的彈性組織，這種位移產(chǎn)生兩個(gè)效應(yīng)：一是軸向的壓縮拉伸，從而以縱波方式向前傳播，二是由于和橫向相鄰組織的剪切應(yīng)力，產(chǎn)生橫向傳播的剪切波，體現(xiàn)為橫向各點(diǎn)沿Z方向按時(shí)間順序的剪切位移。理論分析和實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)肝臟而言剪切波的速度一般在1～6 m/s。在醫(yī)用超聲上，這樣的傳播完全可以用既有硬件檢測(cè)到。

整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)如圖2所示。在超聲探頭上根據(jù)中軸線定義有微小間距的位置A和B。首先通過掃描控制在位置A和B分別發(fā)射檢測(cè)脈沖并沿這兩條線采集回聲。采集的回聲作為參考信號(hào)。

圖2 肝臟彈性的超聲檢測(cè)框圖Fig.2 Diagram of Detecting Liver Elasticity with Ultrasound

圖3 中的第二步是發(fā)射一段較長(zhǎng)時(shí)間的聚焦超聲脈沖。與普通的脈沖多普勒模式下發(fā)射的一到兩個(gè)周期的脈沖不同，這段脈沖可長(zhǎng)達(dá)數(shù)百μs。由于軟組織粘性的影響，長(zhǎng)時(shí)間脈沖可以產(chǎn)生較大幅度的軸向位移，從而可導(dǎo)致隨之的剪切波有較大的信噪比。在這段脈沖作用下，將首先產(chǎn)生約數(shù)百μs的持續(xù)輻射力，肝臟組織的剪切波將從中軸線向兩邊橫向傳播。這段脈沖聚焦點(diǎn)的選擇可以是固定的，也可以是沿中軸線的數(shù)個(gè)點(diǎn)依次聚焦，后者可以形成更大幅度的剪切波。

圖3 超聲掃描時(shí)序Fig.3 Ultrasound Scan Seqeunce

第三步是分別在A點(diǎn)和B點(diǎn)探測(cè)一定深度上的位移對(duì)時(shí)間的曲線，其原理與脈沖多普勒的原理類似。所不同的只是這里檢測(cè)的是各點(diǎn)的位移，而非速度。

2.2.2 位移檢測(cè)方法

超聲波傳播并產(chǎn)生反射和散射的介質(zhì)可認(rèn)為是一團(tuán)隨機(jī)分布的粒子。在某個(gè)位置一組隨機(jī)粒子的平均振動(dòng)速度可以估計(jì)為[3]：

其中P(ω)是功率密度。直觀上理解，這只是整個(gè)頻域上角速度的平均。

利用維納－肯琴定理，上式可以簡(jiǎn)化為

R(t)是信號(hào)的自相關(guān)函數(shù)。

這樣的形式仍然不便于計(jì)算。由于R可以進(jìn)一步近似為R(τ)=│R(τ)│ejφ(τ)，上式可以簡(jiǎn)化成：

其中T是超聲脈沖發(fā)射的時(shí)間間隔。由此可以推出平均位移為：

在具體實(shí)現(xiàn)時(shí)，從超聲陣列傳感器接受到的射頻信號(hào)Z經(jīng)過超聲前端電路的放大和模數(shù)轉(zhuǎn)換的處理，往往進(jìn)一步經(jīng)過正交解調(diào)成為IQ信號(hào)，如圖 4所示。

圖4 信號(hào)分解Fig.4 Signal Decomposition

IQ自相關(guān)函數(shù)的角度可以寫成

由此一組點(diǎn)上的平均位移可以寫成：

fc為超聲中心頻率，c為介質(zhì)中的聲速。信號(hào)的自相關(guān)函數(shù)則可進(jìn)一步寫成：

經(jīng)過次采樣后的形式為

計(jì)算組織位移的另一種方法是基于時(shí)間移動(dòng)的互相關(guān)方法，在具體應(yīng)用上可以和上面的方法作一些折衷。

3 實(shí)驗(yàn)

3.1粘彈性超聲仿體的制作

為了驗(yàn)證這里開發(fā)的肝臟組織彈性(硬度)無(wú)創(chuàng)測(cè)量技術(shù)，我們做了大量基于超聲仿體(phantom)和動(dòng)物肝臟的實(shí)驗(yàn)。我們分別自制以及從美國(guó)CIRS公司（Computerized Imaging Reference Systems, Inc）定制了彈性仿體對(duì)應(yīng)于METAVIR標(biāo)準(zhǔn)中的F1到F4的主要階段。文獻(xiàn)[8]提供了對(duì)超聲彈性仿體制作較深入的研究。我們?cè)谘芯恐羞M(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過特殊交聯(lián)劑不但可以大幅改善仿體的穩(wěn)定性和形態(tài)，而且仿體的彈性和粘性可以通過溫度和紫外線等手段外部調(diào)制。圖5是仿體的加工過程和成品。主要原材料有明膠、瓊脂和玻璃棉，玻璃棉主要作用是散射超聲信號(hào)。如圖 5(a)中所示先把不同原料按照一定的工藝流程，分別加熱到各自適當(dāng)?shù)臏囟?，進(jìn)行攪拌混合，然后加入適量的交聯(lián)劑，放入水平振蕩箱中冷卻凝固，最后利用模具成型并由0.2 mm鋼絲切割而成。通過改變各種原料的比例和交聯(lián)劑，控制交聯(lián)過程等，可以制出各種彈性的超聲仿體。其聲速約1500 m/s、聲衰減系數(shù)約3 dB/MHz.cm，密度約1000kg/m^3，均和肝臟組織相一致。各彈性仿體都在中科院硅酸巖研究所力學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)定。

圖5 超聲彈性仿體的定制Fig.5 Fabrication of Ultrasound Elasticity Phantoms

3.2仿體實(shí)驗(yàn)結(jié)果

配制的超聲彈性仿體經(jīng)過機(jī)械測(cè)試，獲得的楊氏模量如圖 6所示。

圖6 仿體彈性的機(jī)械測(cè)試結(jié)果Fig.6 Mechanical Test Result of Phantom Elasticity

隨即這些仿體用上文所描述的超聲系統(tǒng)進(jìn)行了測(cè)試。在A點(diǎn)獲得的剪切波如圖7所示。從圖上可以直觀地看到剪切波傳播并衰減的趨勢(shì)。根據(jù)A、B兩個(gè)位置位移峰值出現(xiàn)的時(shí)間差，可以計(jì)算出剪切波傳播的速度。另一種更可靠的方法是對(duì)這兩條波形用傅立葉變換作頻率分解，從而綜合考慮整個(gè)波形的移動(dòng)而不僅僅依靠最大位移值點(diǎn)。

圖7中x軸方向是時(shí)間軸；y方向是沿A線的深度軸，300的位置對(duì)應(yīng)于2厘米；z軸為位移。圖中靠近超聲探頭的區(qū)域仍然有大幅度的位移，這是由于沿途組織吸收了能量，在聲場(chǎng)梯度下產(chǎn)生的輻射力作用的結(jié)果。這些區(qū)域雖然沒有聚焦，但是由于靠近探頭，位移依然較大。通過改進(jìn)探頭設(shè)計(jì)，調(diào)節(jié)探頭的聚焦數(shù)（focal number)，可以讓焦點(diǎn)處的能量更為集中，從而在同樣的信噪比下在沿途組織上可降低能量消耗。另一方面，聚焦點(diǎn)處不是一個(gè)點(diǎn)而是一個(gè)條狀區(qū)域，可提供一種改善結(jié)果的方法。圖中從深度200到350的區(qū)域剪切波的位置基本一致，簡(jiǎn)單的平均可以獲得更穩(wěn)定的結(jié)果。

最后，經(jīng)過對(duì)獲得的剪切波進(jìn)行計(jì)算后，得到的楊氏模量如圖 8所示。對(duì)比圖 6可以看到二者非常接近。由于聲速和泊松比的估算有一定誤差，當(dāng)歸一化后，機(jī)械測(cè)試和超聲測(cè)試的結(jié)果非常接近。

圖7 A線上的位移Fig.7 Displacement Along Position A

圖8 仿體彈性的超聲測(cè)試結(jié)果Fig.8 Ultrasound Test Result of the Phantom Elasticity

3.3動(dòng)物肝臟實(shí)驗(yàn)結(jié)果

我們進(jìn)一步在豬的肝臟上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖 9所示。其中的位移曲線分別距離超聲探頭的中心位置2.4 mm和4.8 mm?？梢钥吹皆?00 μs的長(zhǎng)脈沖作用下，豬肝組織在聚焦點(diǎn)附近隨時(shí)間位移。這些位移曲線明顯反應(yīng)了剪切波傳播的過程。通過分解各種頻率成分得到圖9(b)的相速度信息，對(duì)式（3）的非線性模型通過最優(yōu)化方法進(jìn)行逆問題求解，計(jì)算得到的剪切模量約5.12 kPa，而粘性系數(shù)為1.5 Pa.s。

3.4安全性測(cè)試

3.3.1 聲壓測(cè)量以及MI和Ispta指標(biāo)計(jì)算

以上實(shí)驗(yàn)的聲壓用水聽器在水槽中進(jìn)行了測(cè)量。使用通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)的LOGIQ9醫(yī)用超聲系統(tǒng)以及10L線型探頭，在2.5 cm的聲學(xué)聚焦點(diǎn)可以對(duì)發(fā)射的功率進(jìn)行0%到100%的調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)中我們?cè)谧畲蠊β蕰r(shí)測(cè)得7 MPa的聚焦聲壓。

圖9 肝臟彈性的超聲測(cè)試結(jié)果Fig.9 Ultrasound Test Result of Liver Elasticity

FDA對(duì)醫(yī)用超聲的MI指標(biāo)限制為2.0，Ispta為720mW/cm2。在以上的實(shí)驗(yàn)中7 MPa的水中聲壓在考慮人體約0.3 dB/MHz/cm的衰減后在2.6 cm處的聲壓估計(jì)為4.5 MPa。

計(jì)算得到的值略微超過 FDA限制。然而由于我們?cè)谛旁氡壬仙杏泻艽笥嗟兀耆梢月晕⒄{(diào)低發(fā)射功率以滿足該限制。

Ispta的計(jì)算根據(jù)FDA定義：

Ispta = 4.5 MPa2/(2*ro*c)*tpush/texperiment

由于我們不對(duì)肝臟成像，而僅僅是測(cè)量一個(gè)彈性值，理想狀態(tài)下僅需要發(fā)射一次長(zhǎng)脈沖，這個(gè)值可以通過調(diào)節(jié)占空比任意縮小。在實(shí)驗(yàn)中占空比為0.001時(shí)Ispta因此僅為340.3 mW/cm2，完全滿足FDA要求。

人的肝臟一般在肋骨以內(nèi)1 cm處，最大尺寸達(dá)15 cm左右。盡管肝纖維化有彌散性，在足夠深度上測(cè)試其彈性無(wú)疑會(huì)有更高的代表性。為提高穿透性，我們進(jìn)一步選擇了2 MHz以及機(jī)械聚焦在6 cm的探頭。實(shí)驗(yàn)證明在5到6 cm的深度本文中的測(cè)試方法仍然具有很好的信噪比，能夠可靠地檢測(cè)肝臟彈性。

4 總結(jié)與展望

本文通過理論分析，用超聲測(cè)試肝臟組織的彈性和粘性的實(shí)驗(yàn)方法，可定量判斷肝纖維化程度。理論分析和實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明，利用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)超聲系統(tǒng)硬件，可以僅通過軟件控制和數(shù)據(jù)處理實(shí)現(xiàn)對(duì)彈性剪切波傳播速度的測(cè)量，利用非線型模型逆問題求解實(shí)現(xiàn)對(duì)粘彈性進(jìn)行定量檢測(cè)，達(dá)到對(duì)醫(yī)學(xué)診斷上有意義的結(jié)果。該技術(shù)尤其適合肝病肆虐的發(fā)展中國(guó)家。該檢測(cè)的便捷性使得它可以納入到慢性肝病者的日常例行體檢中，做到早診斷、早預(yù)防和早治療。

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Shearwave-Based Ultrasound Viscoelasticity Measurement System for Evaluation of Liver Fibrosis

【W(wǎng)riters】Wei Tan1, Xiaodong Han1, Gang Cheng1, Hazard Christopher2

1 General Electric Global Research Center in China, Shanghai, 201203 2 General Electric Global Research Center in USA

【Abstract】This paper describes a liver elasticity and viscosity measurement system based on existing medical ultrasound platforms. This system relies on acoustic radiation force to invoke transient response on soft tissue, and employs displacement estimation algorithms to detect the propagation of shear wave. The research proves that the velocity of the shear wave may serve as a reliable estimation of the Young's modulus and viscosity coefficient of the liver tissue, and existing commercial products may be easily adapted to support this technique without extra hardware cost.

ultrasound, liver fi brosis, cirrhosis, elasticity measurement, transient elastography

R318.03；R318.6

A

10.3969/j.isnn.1671-7104.2010.05.005

1671-7104(2010)05-0330-05

2010-05-09

譚偉，E-mail:wei.tan@ge.com