單敏 楊明妍 馮文勇

1 急性期大劑量激素沖擊療法

糖皮質(zhì)激素可有效地抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張及白細(xì)胞浸潤，減少滲出，減輕組織粘連，還可誘導(dǎo)脂皮素、ACE、IL-10、血管緊張素Ⅱ等抗炎因子的合成，大劑量應(yīng)用可抑制漿細(xì)胞和抗體的生成、抑制體液免疫。

用法：甲潑尼龍1000mg/d×3d，之后減為500mg/d×3d，隨后改為口服甲潑尼龍60mg/d×3d，逐漸減量[2]。應(yīng)注意可能引起的皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征、感染、潰瘍、心律失常、誘發(fā)精神病及癲癇等不良反應(yīng)，以及腎上腺皮質(zhì)萎縮或功能不全等反跳現(xiàn)象[3]。

2 免疫調(diào)節(jié)類藥物

2.1 IFNβ-1b Betaferon/Baterseron(IFNβ-1b)1993年獲美國FDA批準(zhǔn)，成為世界上第一個用于治療多發(fā)性硬化的干擾素藥物，是目前唯一的、大劑量、高頻率治療早期多發(fā)性硬化藥物[4]。該藥可改善患者M(jìn)RI T2相病灶，延緩臨床孤立綜合征的進(jìn)展，早期應(yīng)用可明顯改善預(yù)后。有實(shí)驗(yàn)表明IFNβ-1b 250μg皮下注射，每周3次可明顯降低致病特異性白細(xì)胞活性，減低MS的復(fù)發(fā)率，但18個月后多產(chǎn)生中和抗體，療效下降。不良反應(yīng)為易疲勞、注射后4～8h多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性獲得性脫髓鞘性疾病，研究表明，MS是由CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病[1]。腦白質(zhì)脫髓鞘是其主要的病理特點(diǎn)，常伴有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，臨床上以病變部位多發(fā)性且易復(fù)發(fā)為主要特點(diǎn)，病理表現(xiàn)為多灶性，患者多以突發(fā)的肢體強(qiáng)直性痙攣、麻木、無力、疼痛、瘙癢或單眼視力障礙就診，MS以復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型多見，復(fù)發(fā)后病情惡化常導(dǎo)致癱瘓。因病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，所以給疾病的早期診斷和治療帶來一定的困難，目前主要的治療方法有：急性期激素沖擊治療、免疫調(diào)節(jié)類藥物、免疫抑制類藥物及對癥治療，現(xiàn)已從分子生物學(xué)水平入手研究MS的發(fā)病機(jī)制，以尋找更有效的治療方法?？捎畜w溫升高、心率加快及生長激素水平升高等。

2.2 IFNβ-1a rebif及Avonex都能夠降低特異性白細(xì)胞活性，減低MS復(fù)發(fā)率，延緩病情進(jìn)展。與IFNβ-1b相比IFNβ-1a的活性更高，產(chǎn)生中和抗體的時間較晚。常見的副作用有流感樣癥狀，包括疲勞、頭痛、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等，抑郁及癲癇病人應(yīng)慎用此藥，孕婦禁用，心臟病病人使用時要密切監(jiān)測。

2.2.1 Avonex 屬INF-β1a，結(jié)構(gòu)上與INF-β完全相同，產(chǎn)生于培養(yǎng)的哺乳動物細(xì)胞，F(xiàn)DA推薦劑量為30μg肌肉注射，每周1次，可治療復(fù)發(fā)性MS。與rebif相比，其降低復(fù)發(fā)率較差且易產(chǎn)生耐藥性，若用Avonex有復(fù)發(fā)則可換為大劑量rebif或Betaseron。

2.2.2 rebif rebif提取于中國倉鼠卵巢細(xì)胞，結(jié)構(gòu)上與Avonex相同。22μg或44μg皮下注射，每周3次，實(shí)驗(yàn)表明，早期應(yīng)用可有效地緩解復(fù)發(fā)[5-6]。在EVIDENCE試驗(yàn)中rebif及Avonex 對RRMS患者進(jìn)行雙盲比較，rebif 復(fù)發(fā)率較低，療效與類固醇激素相當(dāng)[7]。

3 免疫抑制類藥物

3.1 米托蒽琨 美國FDA已批準(zhǔn)用于MS的治療，推薦劑量為12mg/m2靜脈注射，3個月1次。Kita等[8]發(fā)現(xiàn)，米托蒽醌能減少復(fù)發(fā)緩解型MS的發(fā)作頻率，延緩神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展，減低MRI T2加權(quán)相病灶的數(shù)量，但該藥心臟毒性較大，故多用于其他治療方法無效者。

3.2 硫唑嘌呤 可干擾細(xì)胞周期，影響淋巴細(xì)胞分化，適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素、大劑量免疫球蛋白的患者，對MS的復(fù)發(fā)有一定作用。常用劑量為2mg/(kg·d)，1～3個月起效，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝毒性、胃腸道反應(yīng)等。

3.3 環(huán)磷酰胺 適用于其他免疫調(diào)節(jié)劑無效或合并腫瘤的MS患者，常用劑量為2mg/(kg·d)，逐漸增量，但應(yīng)注意及時檢查肝、腎功能。不良反應(yīng)較多，包括：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染、脫發(fā)等。

3.4 甲氨蝶呤 小劑量甲氨蝶呤對繼發(fā)進(jìn)展型MS有效，應(yīng)注意肺纖維化、肝腎毒性等不良反應(yīng)。

3.5 免疫球蛋白(IVIG) 免疫球蛋白能改變輔助型T細(xì)胞細(xì)胞因子的平衡，下調(diào)炎性因子，Sorensen等[9]研究發(fā)現(xiàn)大劑量免疫球蛋白可減少復(fù)發(fā)率及病灶數(shù)目，僅對復(fù)發(fā)緩解型MS有效，對復(fù)發(fā)進(jìn)展型和原發(fā)進(jìn)展型MS無效[10-11]。免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，3～5d為1療程，可有效緩解MS復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，但合用糖皮質(zhì)激素效果更好，缺點(diǎn)是價格較高。

3.6 單克隆抗體(natal izumab) 單克隆抗體可在多個環(huán)節(jié)阻斷MS的進(jìn)展，通過阻止激活的T細(xì)胞通過血腦屏障阻斷自身免疫應(yīng)答，降低MS復(fù)發(fā)，但可引發(fā)多灶性白質(zhì)腦病，目前已停用[12]。

4 他汀類

他汀類藥物可減少白細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的趨化，抑制炎性T細(xì)胞的激活，從而抑制炎性介質(zhì)在中樞的表達(dá)，他汀類藥可口服，用藥安全，但用藥時間、劑量等問題還需進(jìn)一步研究[13]。

5 血漿置換

血漿置換是將血漿中與疾病相關(guān)的自身免疫復(fù)合物清除，對延緩MS的進(jìn)展有一定效果，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致低血壓、深靜脈血栓等不良反應(yīng)，且價格昂貴。

6 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞(HSC)具有高度分化性及重建免疫的功能，造血干細(xì)胞移植的實(shí)質(zhì)就是進(jìn)行免疫重建，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫耐受，達(dá)到治療MS目的。MS造血干細(xì)胞移植分為自體骨髓移植和自體外周血干細(xì)胞移植，其療效基本相同，F(xiàn)assas等[14]對15例進(jìn)展型MS進(jìn)行了自體外周血干細(xì)胞移植，移植后大多數(shù)患者病情得到緩解[15]，與其它治療方法相比造血干細(xì)胞移植的療效明顯，但死亡率在7%左右[16]，還可能發(fā)生嚴(yán)重的周圍性神經(jīng)炎[17]，只有在其他療法無效的情況下才考慮使用。

MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，癥狀和體征具有空間和時間的多發(fā)性，這就要求我們對MS的治療應(yīng)趨于個體化，研究表明：多個基因參與了MS的發(fā)生與進(jìn)展，隨著對MS發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，免疫干預(yù)的進(jìn)一步完善及分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，我們對MS一定會有更加深入的了解。

[1]沈帆霞,于文,陳生弟.多發(fā)性硬化治療進(jìn)展[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2001,8(3):157-161.

[2]Zivadinov R,Rudick RA,DeMasi R,et al.Effects of IV methylperdniolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS[J]. Neurology,2001,57(7):1239-1247.

[3]Tullman MJ,Lublin FD,Miller AE.Immunotherapy of multiplesclerosis current practice and future directions[J].J Rehabil Res Dev,2002,39(2):273-285.

[4]Kieseier BC,Hartung HP.Current disease modifying therapies in multiple sclerosis[J].2003 Semin Neurol,2003,23:133-146.

[5]Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-la in MS(SPECTRIMS)Study Group.Randomized controlled trial of interferon-beta-la in secondary progressive MS clinical results[J],Neurology,2001,56(11):1496-1504.

[6]Coles AJ.Neutralising antibodies to the beta interferons[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,73(2):110-111.

[7]Coyle P.Results of comparative efficacy trial using two formulations of interferon beta-1a in RRMS[J].J Rehabil Res Dev,2002,39(2):211-224.

[8]Kita M,Pelletier D,Goodkin D,et al.A phaseⅡ trial of mitoxantrone in patients with primary progressive multiple sclerosis[J].Neurology,2001,56(Supp 13):149-150.

[9]Begovich AB,Oksenberg JR.Variation in genes regulation the immune system and relationship to disease[J].Taylor and Francis,Oxford, 2000,11(5):139-174.

[10]王維志,王化冰.中樞性脫髓鞘疾病的研究現(xiàn)狀及背景[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34:321-323.

[11]畢峰,楊明妍,劉剛.多發(fā)性硬化34例臨床分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15:66-67.

[12]Laman JD,'t Hart BA,Brok H,et al. Protection of marmoset monkeys against EAE by treatment with a murine antibody blocking CD40(mu5D12)[J]. Eur J Immunol, 2002,32(8):2218-2228.

[13]Romano M,Diomede L,Sironi M,et a1.Inhibition of monocyte chemotactic protein21 synthesis by statins[J].Lab Invest,2000,80 :1095-1100.

[14]Fassas A,Anagnostopoulos A,Kazis A,et al.Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis：first result of a pilot study[J].Bone Marrowm Transplant,1997,20(8):631-638.

[15]Gratwohl A,Passweg J,Bocelli-Tyndall C,et al.Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases[J].Bone Marrow Transplant,2005,35:869-879.

[16]Tyndall A,Daikeler T.Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases[J].Acta Haematol,2005,114:239-247.

[17]Walker M,Zunt JR,Kraft GH.Brachial neuropathy after immunosuppression and stem cell transplantation for multiple sclerosis[J].Mult Scler,2005,11(1):90-91.