王有德

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病的一種嚴(yán)重血管并發(fā)癥，是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一。其基本病理改變?yōu)槟I小球系膜細(xì)胞增殖、腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增多和腎小球硬化；在功能上表現(xiàn)為高濾過、高灌注狀態(tài)以及腎小球?yàn)V過屏障改變。近年來對(duì)于DN的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，取得了較大的成就。認(rèn)為遺傳易感性及高血糖(環(huán)境因素)是DN發(fā)生的啟動(dòng)因素(即病因)，它們之間的相互作用導(dǎo)致DN發(fā)生與發(fā)展。當(dāng)然環(huán)境因素還有高血脂、高血壓、血小板等其它因素，只不過高血糖要比它們重要得多。本文就近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于DN的發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述。

1 高血糖

DN的發(fā)生、發(fā)展除了與遺傳有關(guān)外，高血糖也起著非常重要的作用。大量研究均顯示嚴(yán)格控制血糖可顯著降低發(fā)生DN的危險(xiǎn)性[1]。高血糖又是如何導(dǎo)致DN，這一點(diǎn)尚未完全闡明。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟多種局部?jī)?nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子)，目前的研究發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與DN的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。當(dāng)然DN的發(fā)生機(jī)制還包括血液流變學(xué)異常、紅細(xì)胞攜氧功能障礙、山梨醇旁路亢進(jìn)等因素，不過這些因素或多或少與腎臟局部?jī)?nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子)有關(guān)。

1.1 腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin Angiotensin System，RAS) 研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織中(Angiotensin Ⅱ，AT Ⅱ)水平明顯增高，腎組織中AT1R表達(dá)亦明顯增加[2]。而且臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證明應(yīng)用ACEI抑制劑能有效預(yù)防DN的發(fā)生與發(fā)展。

1.2 腎臟局部生長(zhǎng)因子 研究發(fā)現(xiàn)多種腎臟局部生長(zhǎng)因子均與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)等，它們可刺激腎系膜細(xì)胞增殖、系膜外基質(zhì)沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示，DM大鼠腎組織中TGF-β1表達(dá)明顯增加，應(yīng)用ACEI抑制劑后又可明顯下降[3]。因此，認(rèn)為其在DN發(fā)病中可能起著關(guān)鍵性作用。

1.3 內(nèi)皮素(Endothelin，ET) ET具有強(qiáng)烈的收縮血管作用，其中以ET1作用最強(qiáng)。目前已知它可刺激腎系膜細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DM大鼠腎組織中ET2及其受體表達(dá)均明顯增加，而且應(yīng)用ET1受體拮抗劑可防治DN[4]。此外，體外研究顯示TGF-β1可使腎小管細(xì)胞ET1表達(dá)增加。

1.4 一氧化氮(Nitric oxide，NO) NO具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管作用，在NO合成酶(NO synthase, NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成。NOS有2種，結(jié)構(gòu)型NOS及誘導(dǎo)型NOS(Inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達(dá)及NO含量增加，認(rèn)為可能與早期的腎血流量增加有關(guān)。在DM大鼠后期的腎組織，iNOS表達(dá)無明顯增加，結(jié)構(gòu)型NOS表達(dá)及NO含量均明顯下降[5]。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預(yù)防DN的發(fā)生，而長(zhǎng)期應(yīng)用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發(fā)生與發(fā)展。上述研究提示，NO可保護(hù)DM大鼠后期的腎小球病變。同時(shí)有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調(diào)節(jié)。

2 遺傳易感性

近來研究發(fā)現(xiàn)DN有家庭聚集現(xiàn)象，在1-DM表現(xiàn)更明顯[6]。無論是在1-DM或2-DM患者，如果先證病例并發(fā)DN，其兄弟姐妹患DM后DN的發(fā)生率要明顯增高[7]。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發(fā)展為終末期DN[8]。雖然已經(jīng)證明嚴(yán)格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明顯改善或預(yù)防DN，但亦不能完全防止DN的發(fā)生與發(fā)展[9]。因此，目前已經(jīng)有線索提示DN具有遺傳易感性。

2.1 易感模式 目前推測(cè)DN的易感模式有3種[10]：(1)主要基因效應(yīng)(Major Gene Effect)，指由于某一種主要基因多態(tài)性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。(2)平均基因效應(yīng)(Moderate Gene Effects)，指由于幾種基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。這幾種疾病等位基因獨(dú)立地發(fā)生作用，并且出現(xiàn)相加作用。至于這些等位基因的作用所產(chǎn)生的總體效應(yīng)，則要看它們?cè)谌巳旱某霈F(xiàn)頻率：如果在人群的出現(xiàn)頻率相類似，則它們每個(gè)所產(chǎn)生的作用較平均；如果某個(gè)基因出現(xiàn)頻率較高，則這個(gè)等位基因產(chǎn)生主要基因效應(yīng)，而其它幾個(gè)等位基因則產(chǎn)生微小基因效應(yīng)。(3)多基因效應(yīng)(Polygeni Ceffects)或微小基因效應(yīng)(Minor Gene Effects)，指由于許多基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN，每個(gè)等位基因?qū)N遺傳易感性只發(fā)揮微小作用。

2.2 易感基因 已經(jīng)有許多作者在尋找DN的易感基因，而且亦發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)可能的候選基因，但尚未得出一致的結(jié)論。尋找DN易感基因在1-DM研究得較多，多數(shù)研究均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(Angiotensin ⅡType-1 Receptor，AT1R)的基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認(rèn)為它可能發(fā)揮主要基因效應(yīng)[11]。至于血管緊張素原(Angiotensinogen，AGT)基因及血管緊張素轉(zhuǎn)化(Angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多態(tài)性(或突變)與DN的關(guān)系尚未得出一致的結(jié)論。在研究主要基因效應(yīng)及微小基因效應(yīng)方面，傳播不平衡實(shí)驗(yàn)(Transmission Disequilibrium Test，TDT)較病例對(duì)照研究具有較高的特異性。有人利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態(tài)性(或突變)與DN的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)它們與DN有關(guān)，認(rèn)為可能發(fā)揮微小基因效應(yīng)[12]。在2-DM，對(duì)一個(gè)大型的Pima印地安人家族研究發(fā)現(xiàn)[13]，AT1R基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認(rèn)為它可能發(fā)揮主要基因效應(yīng)；但是在其它人群研究沒有發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。另外，對(duì)AGT、ACE、激肽及心房利鈉肽醛糖還原酶等基因多態(tài)性(或突變)頻率與DN的研究亦未得出一致的結(jié)論。由于2-DM并發(fā)DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT進(jìn)行家族研究較困難，故亦不能確定這些基因是否是發(fā)揮微小基因效應(yīng)。

3 高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的作用

蛋白質(zhì)、脂類和氨基酸的還原糖和游離氨基之間發(fā)生的非酶促反應(yīng)可生成AGEs。后者導(dǎo)致了分子功能紊亂。AGEs可通過改變細(xì)胞電荷、溶解度和結(jié)構(gòu)等而產(chǎn)生一系列化學(xué)、細(xì)胞和組織效應(yīng)。這些效應(yīng)導(dǎo)致了細(xì)胞衰老。AGEs還可以與特異受體以及粘連蛋白發(fā)生反應(yīng)以影響生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子(包括TGF-1和CTGF)的表達(dá)。因此，AGEs調(diào)控著多種腎細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。似乎實(shí)驗(yàn)性DN的許多病理性改變都與AGEs有關(guān)。抑制AGEs合成或破壞AGEs誘導(dǎo)(AGE-induced cross-links)的藥物在實(shí)驗(yàn)性糖尿病中有腎保護(hù)作用。AGEs可直接刺激ECM的產(chǎn)生并抑制其降解。AGEs對(duì)基質(zhì)蛋白的修飾也可能破壞基質(zhì)以及基質(zhì)細(xì)胞間的聯(lián)系，從而導(dǎo)致了纖維化效應(yīng)。另外AGEs與腎素-血管緊張素系統(tǒng)有著不容忽視的聯(lián)系。近來研究表明ACEI可能通過抑制氧化應(yīng)激的途徑減少AGEs在糖尿病患者體內(nèi)的積聚。氧化應(yīng)激可能是AGEs誘導(dǎo)損傷的主要途徑，因?yàn)槠淇杀豢寡趸緩剿魅?，并且另一個(gè)有利證據(jù)是現(xiàn)在已經(jīng)清楚AGEs可促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[14]。在未來的糖尿病治療中抑制AGEs的形成將可能是一個(gè)很重要的部分，與傳統(tǒng)方法一起防治腎損傷。

4 血小板衍化微粒(PMP)及活化血小板的作用

活化血小板包括CD62p(血小板α-顆粒膜糖蛋白)、CD63(血小板溶酶體膜糖蛋白)等胞內(nèi)顆粒，在物理性刺激或高血糖、凝血酶、組胺、白三烯等作用下，胞內(nèi)顆粒大量釋放并整合在血小板質(zhì)膜表面，促進(jìn)血小板黏附聚集，導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化。實(shí)驗(yàn)證明糖尿病合并腎病患者CD62p/CD63水平顯著高于糖尿病無合并腎病者[15]。應(yīng)用西林他唑治療后，PMP及CD62p、CD63水平呈顯著下降。

綜上所述，糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥。其發(fā)病機(jī)理雖還不十分清楚，但從目前的研究來看應(yīng)與遺傳易感因素、氧化應(yīng)激、腎小球外細(xì)胞基質(zhì)堆積、多種細(xì)胞因子表達(dá)過多、糖基化末端產(chǎn)物產(chǎn)生過多、凝血機(jī)制異常等諸多因素有關(guān)，進(jìn)一步研究DN的發(fā)病機(jī)理將有重要的指導(dǎo)意義。

[1]丁鶴林,傅祖植.接近正常的血糖對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥的影響[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè),1995,22(9):373-375.

[2]Anderson S.Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease[J].Kidney Int,1999,52(suppl.63):S107-S110.

[3]Border WA,Noble NA.Evidence that TGF-β should be a therapeutic target in diabetic nephropathy[J].Kidney Int,1999,54:1390-1391.

[4]Fukui M,Nakamura T,Ebihara I,et al.Gene expression for endothelins and their receptors in glomeruli of diabetic rats[J].J Lab Clin Med,1993,12(8):149-155.

[5]鄭旭,羅杰,楊文英,等.一氧化氮在糖尿病腎病中的作用[J].中華腎臟病雜志[J].1999,15(2):91-95.

[6]Krolewski AS.Genetics of diabetic nephropathy:evidence for major andminor gene effects[J].Kidney Int,1999,55:1582-1596.

[7]Rogus JJ,Krolewski AS.Using discordant sib pairs to map loci for qualitative traits with high sibling recurrence risk[J].Am J Hum Genet,1996,59:1376-1381.

[8]Faronato PP,Maioli M,Tonolo G,et al.Clustering of albumin excretionrate abnormalities in Caucasian patients with NIDDM:the Italy NIDDM nephropathy study group[J].Diabetologia,1997,40:816-823.

[9]Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al.Magnitude of endstage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study[J].Kidney Int,1996,50:2041-2046.

[10]丁鶴林,傅祖植.接近正常的血糖對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥的影響[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè),1995,22(9):373-375.

[11]Maoczulski DK,Rogus JJ,Antonellis A,et al.Major susceptibility locus for nephropathy in type-1 diabetes mellitus on chromosome 3q:results of novel discordant sib-pair analysis[J].Diabetes,1998,47:1164-1169.

[12]Rogus JJ,Moczulski DK,Freire MB,et al.Diabetic nephropathy is associated with AGT polymorphism T235:results of a family-based study[J].Hypertension,1998,31:627-631.

[13]Imperatore G,Hanson RL,Pettitt DJ,et al.Sib-pair linkage analysis for susceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-2 diabetes millitus[J].Diabetes,1998,47:821-830.

[14]Imperatore G,Hanson RL,et al.Diabetes.Sib-pair linkage analysis forsusceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-diabetes[J].Pima Diabetes Genes Group,1998,47(5):821.

[15]Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al.Magnitude of endstage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study[J].Kidney Int,1996,50:2041-2046.