雷朝暉 劉建偉 李偉濤

1 資料與方法

1.1 一般資料 共計62例，男28例，女32例，年齡52～78歲，腫瘤為胰腺癌16例，胃腸道腫瘤16例(胃癌8例，肝癌2例，結(jié)腸癌6例)，肺癌12例，卵巢癌8例，腎癌2例，惡性淋巴瘤6例，未能明確來源的腹腔腫瘤10例。

1.2 血栓部位 單純下肢血栓42例，上肢血栓6例，內(nèi)臟血栓8例，多部位較嚴(yán)重血栓6例。

1.3 診斷方法 包括CT、消化道內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物的檢查，手術(shù)探查。

以抗凝治療為主，靜滴低分子肝素，然后口服抗凝藥物，或予與足夠劑量的肝素抗凝,使APTT維持正常值的1.5～2.5倍。

1.4 結(jié)果 此組首發(fā)表現(xiàn)為血栓的病例，同期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的10例，一月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的8例，其中行根治性手術(shù)12例，均為胃腸道腫瘤，隨訪3～5a無瘤生存4例，全組確診后1a內(nèi)死亡22例。(部分失訪)

2 討論

2.1 歷史回顧 1865年,Trousseau等觀察到腫瘤病人血液高凝狀態(tài)，有發(fā)生血栓形成的傾向，血栓形成和惡性腫瘤之關(guān)系間存在較密切的關(guān)系。以往對此認(rèn)識不深，此類病例容易出現(xiàn)誤診及漏診，我院有一定的經(jīng)驗及教訓(xùn)，現(xiàn)結(jié)合文獻對我院病例分析。

1872年A rm and T rousseau提出沒有炎癥反應(yīng)的腫瘤患者有自發(fā)凝血的傾向[1]。血栓栓塞癥是惡性腫瘤的第二位死因[2]。血栓栓塞性疾病包括∶游走性栓塞性淺靜脈炎、下肢深靜脈血栓形成(DVT)、肺血栓栓塞癥(PTE)、伴動脈栓塞的無菌性血栓性心內(nèi)膜炎、肝靜脈栓塞(布加氏綜合征)、門靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內(nèi)凝血、四肢和中樞性微血管動脈栓塞,其中以DVT和PTE較為常見[3]。惡性腫瘤中以產(chǎn)生粘液的胰腺癌(尤其是胰體和胰尾部)伴發(fā)血栓塞癥的幾率最高,其次是胃腸道腫瘤、肺癌和卵巢癌[4]。本組亦以胰腺癌為多，且實體器官腫瘤多為晚期無手術(shù)適應(yīng)癥。

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險性明顯高于非腫瘤患者。目前統(tǒng)計顯示, 惡性腫瘤患者中血栓的發(fā)生率為10%～30%, 而且可能是栓子脫落導(dǎo)致肺栓塞。國外學(xué)者報道, 在新發(fā)的靜脈血栓患者中, 癌癥患者所占的比例幾乎達到15%～20%。和一般人群相比, 活動性惡性腫瘤發(fā)生靜脈血栓的危險將提高 4～6倍[5]。許多因素影響血栓的發(fā)生,包括原發(fā)腫瘤的位置、發(fā)生時間、穩(wěn)定性和治療干預(yù)措施等。

2.2 癌性血栓的發(fā)生機制 血栓的形成機制可以概括為∶一方面是腫瘤生長的直接結(jié)果；另外一方面是由于血液淤滯、血管壁損傷以及腫瘤治療等方面的因素。

(1)高凝狀態(tài) 腫瘤細(xì)胞能通過組織因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。

(2)血小板異常 腫瘤細(xì)胞可通過直接接觸或間接介導(dǎo)而觸發(fā)血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng), 從而形成血小板栓子, 促進內(nèi)源性凝血過程。

(3)血管壁損傷 正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性, 當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時, 其抗凝作用降低。動物實驗已證實, 瘤細(xì)胞可直接損傷血管壁。

(4)血液淤滯 腫瘤患者由于全身衰竭或長期臥床, 實體瘤對血管的壓迫及骨髓增生等均可導(dǎo)致血液粘滯度增高, 從而造成血液淤滯。

(5)抗凝系統(tǒng)異常 腫瘤患者在凝血亢進的同時, 還存在抗凝活性的降低, 表現(xiàn)為抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。

3 臨床表現(xiàn)

血栓癥的癥狀隨栓塞的部位不同而不同。在臨床上,患者多同時表現(xiàn)有惡性腫瘤本身的癥狀。

(1)肢體血栓 肢體疼痛主要表現(xiàn)為運動性疼痛、靜息性疼痛、溫差性疼痛、體位性疼痛和特發(fā)性疼痛。肢體腫脹∶見于靜脈性栓塞,為凹陷性不對稱性腫脹,可發(fā)展為靜脈曲張。皮膚溫度變化∶患肢皮膚溫度下降,程度與血管供血好壞有關(guān)。

(2)內(nèi)臟血栓 ①肺栓塞∶腫瘤最常見的血栓性并發(fā)癥表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的胸悶、憋氣、呼吸困難、暈厥和粉紅色泡沫痰。②肝、脾、腸系膜靜脈栓塞肝靜脈血栓(Budd-Ch iari synd rom e)∶以迅速發(fā)展的腹水和肝腫大為特征。常見于骨髓增生性疾病和肝細(xì)胞癌的患者。③脾栓塞表現(xiàn)為惡心、嘔吐、脾區(qū)疼痛、發(fā)熱,亦可有腹膜炎、胸腔積液和腹水。④腸系膜靜脈栓塞多有腹部不適、食欲不振等前驅(qū)癥狀,表現(xiàn)為劇烈腹痛伴消化道出血及全身癥狀,查體腹膜刺激征陽性,輔助檢查有腸梗阻、腸壞死表現(xiàn)。⑤上腔靜脈綜合征∶表現(xiàn)為相應(yīng)靜脈引流區(qū)淤血水腫,嚴(yán)重者發(fā)生壞死。

4 靜脈血栓形成患者發(fā)生腫瘤的診斷

雖然已有許多研究揭示了特發(fā)性靜脈血栓形成與腫瘤之間的重要聯(lián)系,但對臨床診斷的意義尚需進一步明確。對于特發(fā)性靜脈血栓形成患者可通過包括CT、消化道內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物的檢查來明確是否有腫瘤的存在,而對這些診斷出的腫瘤進行治療的可能性和治療后的能否改善生存預(yù)期與生存質(zhì)量的情況尚不清楚。同時,對特發(fā)性靜脈血栓患者進行腫瘤的普查也帶來其他的問題,如進行各種檢查帶來的高昂的醫(yī)療費用,某些有創(chuàng)傷性的檢查帶來的并發(fā)癥等。因此,是否對特發(fā)性靜脈血栓患者進行進一步的腫瘤普查的必要性還需通過更多的臨床研究來明確。

典型病例為我院收治的1例由外院轉(zhuǎn)入的病人,男，65歲,因腎結(jié)石行經(jīng)皮右腎穿刺取石,術(shù)程順利。術(shù)后8h發(fā)現(xiàn)右下肢腫脹及活動收限，行雙下肢彩色多普勒檢查見右下肢靜脈血栓，即予抗凝、溶栓等治療無顯效，病人及家屬認(rèn)為醫(yī)療不當(dāng)，轉(zhuǎn)本院繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)入診斷為左腎穿刺取石術(shù)后，(醫(yī)源性)血管外傷，下腔靜脈血栓，右下肢靜脈血栓。本院進一步行靜脈造影，CT等檢查，見下腔靜脈外致密影，來源不明，腫瘤可能性較大，且手術(shù)根治機會極小，但病人及家屬并不認(rèn)同，認(rèn)為醫(yī)療不當(dāng)且與外院發(fā)生糾紛，考慮此情況，與病人及家屬充分溝通后予剖腹探查，取病理證實為腎癌，手術(shù)不能切除，繼續(xù)抗凝抗血栓治療，家屬遂無與外院發(fā)生進一步糾紛。故在現(xiàn)階段的醫(yī)療環(huán)境里，此類病人通常預(yù)后欠佳，容易出現(xiàn)糾紛，本病例出現(xiàn)在有可能相關(guān)的醫(yī)療操作之后，充分取證，甚至做根治機會極小的手術(shù)以明確病因很有必要。

5 治療

5.1 藥物選擇及用量 腫瘤患者靜脈血栓栓塞性疾病的治療原則與非腫瘤者相似。但腫瘤患者的治療更為困難,其抗凝治療后VTE復(fù)發(fā)和抗凝藥物誘導(dǎo)出血的發(fā)生率均高于非腫瘤者。

以抗凝治療為主。當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)靜脈血栓形成時,立即予與足夠劑量的肝素抗凝,使APTT維持于正常值的1.5～2.5倍。也可靜滴低分子肝素,然后口服抗凝藥物。一般認(rèn)為,腫瘤患者接受口服抗凝治療時,發(fā)生出血的并發(fā)癥的危險性相對較高。但Bona等[6]研究發(fā)現(xiàn),長期抗凝治療的腫瘤與非腫瘤患者的出血發(fā)生率差異無顯著性，在沒有其他抗凝藥物禁忌證時,無需因擔(dān)心出血而減小腫瘤患者抗凝藥物的劑量。目前,皮下應(yīng)用低分子肝素成為急性血栓癥的一線起始治療方法[7]。這一療法旨為避免靜脈灌注和實驗室監(jiān)測,因此可以提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。另外,低分子肝素可以縮短住院時間減少治療費用。

5.2 治療周期 臨床研究發(fā)現(xiàn),活動性的腫瘤在停止抗凝治療后,發(fā)生深靜脈血栓的腫瘤患者其再發(fā)靜脈血栓的危險性是非腫瘤患者的兩倍[8]。因此認(rèn)為,只要腫瘤處于活動狀態(tài),口服抗凝藥物就應(yīng)長期應(yīng)用。通常認(rèn)為應(yīng)用華法令抗凝應(yīng)維持PTINR在2.0～3.0。許多文獻都報道使用治療劑量的口服抗凝藥物過程中,腫瘤患者仍有較高的血栓再發(fā)率,但確切的發(fā)生率尚不清楚。Prandoni等[7]對823位深靜脈血栓患者給予至少3個月的抗凝治療后發(fā)現(xiàn),腫瘤患者的靜脈血栓的再發(fā)率為14.3%,而非腫瘤患者僅為3.8%。一項多中心的調(diào)查中也發(fā)現(xiàn),在進行肝素和低分子肝素抗凝治療的靜脈血栓形成的腫瘤患者中,隨訪3個月的靜脈血栓的再發(fā)率為8.6%,非腫瘤患者的靜脈血栓再發(fā)率為4.1%。

5.3 抗凝治療對腫瘤的作用 低分子肝素和丙酮芐羥香豆素還可以抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,延長腫瘤患者的生存時間。這主要是通過抑制腫瘤血管新生實現(xiàn)的。其可能的機制包括(1)抑制纖蛋白的形成；(2)降低組織因子水平；(3)肝素可與血管源性生長因子,例如成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子結(jié)合,使之活性降低；(4)可能還有其他更重要的調(diào)節(jié)機制,例如增加組織因子途徑抑制物的釋放和對多種基質(zhì)降解酶的抑制[9]。但是肝素對不合并血栓的腫瘤患者的直接抗腫瘤效應(yīng)仍待進一步確定[10]?？寡ㄖ委煹淖罴殉掷m(xù)時間仍有待確定。

5.4 腔靜脈濾器的應(yīng)用 腔靜脈濾器(vena cava filters,VCF)能預(yù)防DVT患者發(fā)生致命性肺栓塞,其治療適應(yīng)證包括∶有活動性出血者、或明顯出血危險者(腫瘤侵犯大血管或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者)；先前抗凝治療失敗者。Decousus等[16]研究中,腫瘤伴DVT者隨機接受抗凝聯(lián)合下腔靜脈濾器治療或單獨抗凝治療。VCF組和單獨抗凝組在第12d的PE發(fā)生率分別為1%和4.8%,2aDVT復(fù)發(fā)率分別為20.8%和11.6%,但結(jié)果也顯示,兩組第12d和2a的死亡率無明顯差別。研究表明VCF能預(yù)防早期PE發(fā)生,但由于DVT復(fù)發(fā)率升高,未能顯示生存期的獲益。

我院曾收治1例腫瘤合并下腔靜脈壓迫病例，下腔靜脈腔內(nèi)狹窄75%，予腔靜脈濾器及支架置入，腔靜脈濾器置入成功但支架置入后不能張開，造成阻塞加重，但考慮腫瘤晚期無進一步處理。是否使用腔靜脈濾器應(yīng)視病人預(yù)期生存時間及個體特殊情況，應(yīng)較無腫瘤的病人更為謹(jǐn)慎。

血栓是癌癥患者常見的并發(fā)癥, 血栓使癌癥患者的治療復(fù)雜化, 且預(yù)示預(yù)后不良。而且, 急性血栓的高發(fā)生率、標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療的有限性以及治療的高失敗率使得血栓成為關(guān)系到癌癥患者生活質(zhì)量的一個重要因素。盡管如此, 癌性血栓的發(fā)生率和其對癌癥患者的影響被忽視了, 因此, 雖然有關(guān)癌性血栓的問題取得一定進展, 但仍需引起高度重視和進一步研究。

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