萬元春

高血壓是一種長期慢性病,其可以引發(fā)全身細小動脈在初期發(fā)生痙攣而在后期發(fā)生動脈粥樣硬化，進而引起心肌梗死、腦卒中及腎衰竭等重要器官的病損，嚴重威脅人類的健康和生命。2002年全國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示,我國成人高血壓患病率為18.8% ,全國有高血壓患者約1.6億[1]，而全世界的高血壓患者多于十億。雖然全世界都在為高血壓的防治不懈努力，但效果仍舊不能令人滿意，即使是在美國，也只有34%的病人血壓得到較好的控制[2]。作為傳統(tǒng)的抗高血壓藥物-β受體阻滯劑，由于其對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、降低交感神經(jīng)張力、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活等作用，在幫助病人達到理想血壓以及阻止心血管疾病的發(fā)生方面著實有效[3]。

但是，Carlberg et al與Lindholm et al等將β受體阻滯劑與安慰劑或其他抗高血壓藥物比較后發(fā)現(xiàn)，盡管β受體阻滯劑降低了病人的血壓，但在長期降低心血管事件的發(fā)生率上并無作用[4-5]。根據(jù)同期其他類似的實驗結果，2006年6月28日英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)、英國國家慢性病協(xié)作中心以及英國高血壓學會(BHS)聯(lián)合公布了2006年更新版的《成人高血壓管理指南》，將β受體阻滯劑從一線降壓藥物中撤出。值得注意的是，作為一大類藥物，β受體阻滯劑有高度變異的藥理學特性。目前這類藥物已經(jīng)發(fā)展為四類：非選擇性β1、β2受體阻滯劑(如普萘洛爾)，選擇性β1受體阻滯劑(如美托洛爾)，具有α1受體阻滯特性的β1受體阻滯劑(如卡維地洛)，有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑(如吲哚洛爾)。這些藥物的不同藥理特性使得β受體阻滯劑在臨床上有不同的效應。奈必洛爾是新型的第三代β受體阻滯劑，其獨特的藥理學特性使得β受體阻滯劑在臨床上的應用再次充滿希望。

1 藥物作用機制

奈必洛爾是左旋和右旋異構體的混合物，右旋異構體有強大的β1受體阻滯作用，左旋異構體具有內(nèi)皮細胞依賴性血管擴張作用。體外研究表明,奈必洛爾的β受體阻滯作用主要來自右旋體,但其他作用依賴于左旋體和右旋體的共同存在。臨床上應用的是左旋體和右旋體的混合體,二者比例大致相同[6]。高度親脂使它易于穿過細胞膜,高度選擇β1受體使它阻滯β1受體的強度為β2受體的290倍，而比索洛爾為26倍,阿替洛爾為15倍,普奈洛爾為119倍[7]。高度β1受體選擇性保證了奈必洛爾具備除上述β受體阻滯劑以外獨特的優(yōu)勢：通過增強NO的釋放選擇性拮抗β1受體進而使血管舒張，不影響β2受體，不會引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，對胰島素敏感性無影響，內(nèi)在擬交感活性保證了不產(chǎn)生負性應力作用[8]。

2 藥物代謝動力學

口服奈必洛爾后，可以很快被機體吸收,首次通過肝臟也是受細胞色素P450(CYP)2D6酶作用,并產(chǎn)生含有羥基的代謝產(chǎn)物,具有β受體阻滯作用，其絕對生物利用度達到12%[9]。本品口服后吸收快，0.5～2h達到血漿高峰濃度,原形藥物的平均半衰期為10h[10]。蛋白結合率為98%，48%經(jīng)腸道排泄，38%經(jīng)腎臟排泄,食物不影響其吸收。

奈必洛爾是親水性化合物，其代謝分為快代謝和慢代謝2種形式。對于快代謝的高血壓患者，口服本品5mg后，Cmax為1.48ng/L，其活性部分加上相應的羥化代謝物的血藥峰值分別為7.3和13.1μg/L。重復給藥可增加Cmax及D-和L-對映體各自的代謝產(chǎn)物[11]。一般而言,本品達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要24h，活性物質(zhì)代謝則需幾天。肥胖多脂對本品的原形藥物總分布容積和總機體清除率沒有影響。腎病患者本品及其羥化代謝產(chǎn)物的血藥濃度均升高。

3 藥物相互作用

奈必洛爾的代謝是通過CYP2D6進行的，因此，凡是可以抑制CYP2D6的藥物均可以增加奈必洛爾的血漿水平，這包括胺碘酮，COX-2抑制劑塞來考昔，苯海拉明，阿霉素，依他普倫，美沙酮，噻氯匹定等。當奈必洛爾與CYP2D6的抑制劑或誘導劑同時服用時，應該嚴格控制和觀察并及時調(diào)整藥物劑量[12]。

4 臨床高血壓研究

4.1 藥物劑量 患者服用本品5mg,qd即可很好地維持24h降壓作用。兒童或嚴重肝功能不全患者尚無推薦劑量，對于老年和腎功能不全者,則建議從2.5mg,qd開始用，必要時逐步增加劑量。研究表明,本品可長期使用,連續(xù)用3年仍能維持降壓療效,不會因藥物耐受性而引起療效降低[13]。

4.2 降壓效果 奈必洛爾廣泛應用于輕中度高血壓患者。早期的雙盲對照試驗顯示每天5mg的劑量可以顯著地降低血壓，而且奈必洛爾的服用并不影響患者的生活質(zhì)量。為了驗證報告的奈必洛爾的有效率和安全性是否均一，Cleophas等進行了一項全國范圍的隨訪研究。在研究中，有6356位輕中度高血壓患者連續(xù)服用奈必洛爾6周后，未發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應，而且該藥的不良反應發(fā)生率極低。奈必洛爾的單一療法與輔助療法效果相當，患者的血壓顯著降低[14]。同時奈必洛爾對于臨床單純收縮期高血壓也是很有效的。

Cleophas等曾經(jīng)研究過奈必洛爾的長期效應。該研究發(fā)現(xiàn)奈必洛爾應用6周后血壓降低的更多，并有較高的有效率。與之前的其他單一療法相比，患者可以更好的耐受奈必洛爾，而且可以更加健康的降低血壓[15]。Fallois和Faulhaber在6周的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾可以同時降低收縮壓和舒張壓。與第一代β受體阻滯劑不同的是，患者的膽固醇、甘油三酯和血糖含量均有顯著的降低[16]。

4.3 與其他β受體阻滯劑比較 與其他β受體阻滯劑相比,奈必洛爾具有相似的降壓作用，不同的是,它能改善左室功能,具有額外的擴血管和降低血管阻力的作用。奈必洛爾的舒張功能也表明了其在心衰治療中的潛在價值。Martijn等的臨床研究表明,本品5mg,qd和阿替洛爾50mg,qd應用4～24周后均使靜息時舒張壓明顯降低，某些接受阿替洛爾或依那普利治療的患者出現(xiàn)陽痿或性功能減退，而奈必洛爾則未見類似現(xiàn)象[17]。

4.4 與其他降壓藥比較 與其他類的降壓藥相比，病人對奈必洛爾有更好的耐受性。在雙盲對照試驗中，5mg的奈必洛爾比20mg的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利三個月后的降壓效果更明顯，有效率更高。研究表明，本品降壓效果比利尿劑強,與氨氯地平作用相似，與硝苯地平降壓作用相同。Van Bortel等對奈必洛爾和氯沙坦進行了雙盲、隨機、平行對照研究，以觀察二者的降壓效果和對患者生活質(zhì)量的改善情況?；颊呙刻焯幰?mg的奈必洛爾或者50mg的氯沙坦，12周后，盡管奈必洛爾更加顯著地降低了舒張壓，但兩組患者的收縮壓和生活質(zhì)量指數(shù)均沒有區(qū)別[18]。

5 藥物安全性

奈必洛爾的安全性很好。臨床試驗報告的輕中度高血壓患者，應用奈必洛爾后不良反應的發(fā)生率與安慰劑相似[19]。奈必洛爾對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)無影響，心率減慢較其他β受體阻滯劑較少，運動后心率也減少的不那么明顯，因此,對病人運動能力影響較少[20]。

本品不良反應較少,在932例不良反應分析中,發(fā)生頻率＞1%的有頭痛、眩暈、乏力、感覺異常、便秘、腹瀉；發(fā)生頻率在0.5%～1%的有消化不良、心動過緩、抑郁；發(fā)生頻率＜0.5%的有惡心、視力障礙、腹脹；無幻覺、雷納綜合征、精神病、干燥綜合征、四肢發(fā)涼[21]。這些不良反應常是一過性的，很少因此而停藥。該藥不引起體位性低血壓，很少誘發(fā)心力衰竭或引起嚴重緩慢性心律失常。

6 結語

作為第三代β受體阻滯劑，奈必洛爾是一種安全性良好的有效降壓藥。臨床研究顯示，在降低動脈血壓方面，奈必洛爾與其他β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和鈣拮抗劑效應相同。該藥不良反應發(fā)生率與安慰劑相似，且反應比較緩和，病人一般可以耐受。奈必洛爾也可以降低高血壓患者心衰的發(fā)病率和死亡率。除了抗高血壓的藥理作用外，奈必洛爾還有獨特的血流動力學作用，該藥可以增加NO的生物利用度，改善血管內(nèi)皮功能，從而降低動脈血管的硬化。奈必洛爾的這些效應可以幫助減少心血管事件的發(fā)生率。

值得強調(diào)的是，由于奈必洛爾獨特的藥理學特性，理論上也可以用于不能耐受傳統(tǒng)β受體阻滯劑的患者(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)。但作為抗高血壓新型藥物，要想確定其長期的確切的臨床效應還需要更多的臨床研究。

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