亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)基因多態(tài)性在缺血性卒中中的研究進(jìn)展

        2010-04-04 09:02:00車(chē)爽臺(tái)虹
        當(dāng)代醫(yī)學(xué) 2010年1期
        關(guān)鍵詞:白三烯中風(fēng)多態(tài)性

        車(chē)爽 臺(tái)虹

        腦血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病,死亡率占所有疾病的10%,是目前人類(lèi)因疾病死亡的三大原因之一,心腦血管疾病對(duì)身體健康造成嚴(yán)重威脅也是目前主要的致死和致殘?jiān)?。在我?guó),每年死于腦卒中的人數(shù)超過(guò)100萬(wàn),是缺血性心臟病死亡人數(shù)的2~3倍,50%~70%的存活者留有癱瘓失語(yǔ)等嚴(yán)重后遺癥,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

        腦血管疾病分類(lèi)方法不同:(1)根據(jù)神經(jīng)功能缺失持續(xù)時(shí)間分為:不足24小時(shí)者稱(chēng)為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA),超過(guò)24小時(shí)者稱(chēng)為腦卒中;(2)根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為小卒中、大卒中和靜息性卒中;(3)根據(jù)病理性質(zhì)可分為缺血性卒中和出血性卒中;前者又稱(chēng)為腦梗死,包括腦血栓形成和腦栓塞;后者包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。缺血性卒中是目前最常見(jiàn)的,約占中風(fēng)的80%~90%。美國(guó)按缺血性卒中病理機(jī)制分為:①動(dòng)脈粥樣硬化血栓性腦梗塞;②心源性栓塞性腦梗塞;③腔隙性腦梗塞(LACI)。中風(fēng)是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征,高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病及不良的生活方式等可誘發(fā)中風(fēng)的發(fā)生。另外,缺血性腦血管疾病是一種典型的多因素疾病,而且是幾種遺傳因素促成的危險(xiǎn)性疾病。最近在冰島發(fā)現(xiàn)5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)基因多態(tài)性與卒中相關(guān)[1-2]。

        這個(gè)基因通過(guò)全基因組連鎖分析和隨后的相關(guān)病例對(duì)照研究,確定了在冰島人口中與其相關(guān)。隨后許多國(guó)家對(duì)這個(gè)基因在缺血性腦血管病中的作用進(jìn)行了研究,由于因子的納入標(biāo)準(zhǔn)、中風(fēng)的定義和亞型、年齡、人種和病人數(shù)目的不同,結(jié)果各不相同。本文就這方面研究進(jìn)展綜述如下。

        1 5-LOX的結(jié)構(gòu)和功能

        脂氧合酶(LOs)是脂質(zhì)過(guò)氧化酶加雙氧酶家族,其在脂質(zhì)生成、炎癥及變態(tài)反應(yīng)中起重要作用。5-脂氧合酶(EC1.13.11.34,5lipoxygenase,5-LOX)是脂氧合酶的同功酶,是一種含鐵離子的單體酶,分子量約為72000~80000D,是機(jī)體花生四烯酸(AA)生成活性分子白三烯(LTs)的關(guān)鍵酶,它也催化生成脂毒素。LTs具有很強(qiáng)的抗炎、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和組織的動(dòng)態(tài)平衡作用。白三烯是重要的促炎因子,可激活白細(xì)胞、促進(jìn)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附、增加血管通透性[3]。5-LOX是脂質(zhì)過(guò)氧化酶加雙氧酶家族中的一員,在某些方面與這一家族的其他成員不同,它需要一個(gè)特定的激活蛋白-5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase activating protein, ALOX5AP,F(xiàn)LAP)。當(dāng)細(xì)胞激活后,5-LOX從胞質(zhì)移至核膜這一過(guò)程依賴于ATP和Ca2+,從而靠近底物和FLAP[4]。FLAP是一個(gè)18-kDa(千道爾頓)的膜蛋白質(zhì),F(xiàn)LAP與5-LOX相互作用同時(shí)需要5-LOX的細(xì)胞活性。FLAP向AA傳遞5-LOX產(chǎn)生5-過(guò)氧化氫甘碳四烯酸(5-HPETE),5-HPETE被水解產(chǎn)生LTA4,LTA4在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中通過(guò)LTA4水解酶被轉(zhuǎn)變成LTB4;LTA4在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中通過(guò)LTC4合酶作用隨著谷胱甘肽和LTC4的減少而成對(duì)的減少。LTC4通過(guò)轉(zhuǎn)移酶和肽酶能被分別轉(zhuǎn)換成LTD4和LTE4。LTs結(jié)合各自細(xì)胞表面的受體(G蛋白偶聯(lián)受體BLT1和BLT2的白三烯B4;CysLT1和CysLT2受體的白三烯C4、D4、E4)促進(jìn)炎癥反應(yīng),免疫應(yīng)答宿主防御對(duì)抗感染[5-6]。

        2 ALOX5AP的基因結(jié)構(gòu)

        它位于染色體13ql2-13,包含5個(gè)外顯子,4個(gè)內(nèi)含子,長(zhǎng)度為3Ikb,是一含有4個(gè)標(biāo)志性單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNp)的單位體。

        3 ALOX5AP基因突變與ICVD關(guān)系相關(guān)研究

        5-LOX除了在哮喘發(fā)生中發(fā)揮作用外, 最近有證據(jù)表明可能還與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死(MI)有關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化晚期,5-LOX依賴性的炎癥循環(huán)反應(yīng)在動(dòng)脈壁加劇,聚集在血管受損部位的炎癥細(xì)胞分泌白三烯,吸引白細(xì)胞,后者吞噬脂肪形成斑塊,觸發(fā)各種化學(xué)反應(yīng),最終形成危險(xiǎn)的凝血塊。粥樣硬化之間的聯(lián)系首次是在小鼠體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的。在老鼠中動(dòng)脈粥樣硬化位點(diǎn)是5-脂氧合酶基因位于6號(hào)染色體,刪除一個(gè)5-LO在5-LO+//LDL/上的等位基因,小鼠可減少病變規(guī)模的95%。這個(gè)結(jié)果顯示,降低5-LO的表達(dá)可以抵抗小鼠中的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。同源染色體兩個(gè)變異等位基因與共同野生型基因相比顯著增加了內(nèi)膜中層厚度(一個(gè)假定的動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo))[7]。這兩個(gè)基因變異是與減少5-LO表達(dá)相關(guān),這與從小鼠中發(fā)現(xiàn)的減少5-LO表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)是相矛盾的,因此在不同人口中重復(fù)這項(xiàng)研究是至關(guān)重要的。因此世界各國(guó)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,但結(jié)果各不相同。

        最近,國(guó)外學(xué)者[2]在針對(duì)冰島MI患者的研究中發(fā)現(xiàn)了與心、腦血管疾病相關(guān)的基因ALOX5AP,其位于染色體的13q12213,包含5個(gè)外顯子、4個(gè)內(nèi)含子,長(zhǎng)度為31kb。該基因編碼5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP),與腦卒中相關(guān)的SNPs位點(diǎn)共有5個(gè): SNP2SG13S25、SNP2SG13S32、SNP2SG13S89、SNP2SG13S100和SNP2SG13S114[8],而后二者尤為重要。正常ALOX5AP 基因的SNP2SG13S100中第61位堿基是G或A。當(dāng)該位置堿基發(fā)生突變時(shí)表現(xiàn)為A/G雜合型,此時(shí)電泳圖形顯示為A/G的雜合雙峰而不是純合單峰,峰值也較A或G時(shí)的單峰低。因此可以認(rèn)為SNP2SG13S100的突變點(diǎn)就是第61位堿基,其突變型為A/G雜合型。Spanbroek等發(fā)現(xiàn)FLAP和5-LO在人的主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣斑塊損傷部位的表達(dá)量顯著增加[9]。Dwyer等[7]研究認(rèn)為經(jīng)年齡、性別、體重及種群等因素的校正后,主要心血管風(fēng)險(xiǎn)因子在丟失(1或2個(gè))或增加(1、2或3個(gè))Spl基序時(shí),基因型沒(méi)有顯著性差異,但其動(dòng)脈內(nèi)膜比攜帶野生基因型者厚一些,平均值為80±19m,是野生基因型的4倍。通過(guò)調(diào)整5-LOX底物濃度,證實(shí)其動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與Spl基序變異相關(guān)。增加花生四烯酸及其代謝前體(亞油酸)的攝入量,可使攜帶變異基因型人群動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯增加,而攜帶野生基因型人群則不明顯;相反,增加海產(chǎn)長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸的攝入量時(shí),攜帶變異基因型人群動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯降低。攜帶兩種變異基因型人群的血清C反應(yīng)蛋白比攜帶野生基因型人群高兩倍,白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、分別增加32%和17%,白細(xì)胞介素-8減少3%。Helgadottir等[2]分析了450例心血管病人和710例蘇格蘭正常對(duì)照人群5-LOX激活蛋白基因的變異型HapA,該基因變異可導(dǎo)致5-LO途徑合成白三烯數(shù)量增加,提示變異型HapA在心血管病人中的出現(xiàn)頻率比對(duì)照人群高,分別是33.42和6.4。因而,認(rèn)為5-LOX與心血管疾病相關(guān)。Konstantinos Kostulas等[10]對(duì)瑞典人口進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)HapA與瑞典人口的缺血性腦卒中不相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)可以提高大動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性,但不明顯。Elin Lhmussaar等[11]研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)標(biāo)記(SG13S114)的單元型與卒中相關(guān),在男性比女性更明顯。Domenico Girelli等[12]通過(guò)血管造影術(shù)研究,認(rèn)為AOLX5AP/FLAP可能有形成粥樣斑塊的作用而不是血栓的復(fù)雜因素。Ritesh Kaushal Prodipto Pal等[13]認(rèn)為ALOX5AP與白人的缺血性腦卒中和其亞型相關(guān),但沒(méi)有明顯的證據(jù)證明與黑人相關(guān)。Ha°kan Lo¨vkvist等[14]研究發(fā)現(xiàn)ALOX5AP A等位基因的SG13S25可增加非高血壓患者缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

        4 卒中的預(yù)防和治療

        預(yù)防卒中可以從流行病學(xué)和遺傳學(xué)方面進(jìn)行研究,治療方面因?yàn)橐呀?jīng)確認(rèn)局灶性腦缺血與血栓形成相關(guān),可以應(yīng)用組織纖溶酶原激活物,但提倡中風(fēng)急性期應(yīng)用。

        目前預(yù)防腦卒中最好的辦法是針對(duì)已知的危險(xiǎn)因素,如高血壓、吸煙、肥胖、遺傳因素等,在病人允許的情況下進(jìn)行有針對(duì)性的藥物設(shè)計(jì)。中風(fēng)這種復(fù)雜的多基因疾病,有時(shí)有必要針對(duì)不同的蛋白質(zhì)途徑和致病機(jī)制應(yīng)用雞尾酒療法?;虮磉_(dá)失調(diào)和轉(zhuǎn)錄基因突變的等位基因可能被敲除,通過(guò)特殊的抑制劑治療(如小分子干擾核糖核酸治療),利用特異性免疫核糖核酸調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)理人體動(dòng)脈粥樣硬化所致的功能失調(diào),利用藥物介入療法可以恢復(fù)正常的生物學(xué)功能。類(lèi)似的方法可以用于預(yù)防這些已經(jīng)確定的危險(xiǎn)因素。從理論上講,基因治療可以提供野生型蛋白質(zhì)來(lái)防止粥樣硬化病變的進(jìn)展、促進(jìn)復(fù)原、促進(jìn)側(cè)支動(dòng)脈的形成或者穩(wěn)定斑塊[15]。

        5 小結(jié)與展望

        迄今為止,ALOX5AP基因多態(tài)性與腦卒中的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。綜上所述,其原因可能與卒中的納入標(biāo)準(zhǔn)、制定的亞型不同,且存在種族和地區(qū)差異有關(guān)?,F(xiàn)研究尚有一定的地域局限性,因此,還需要在全球范圍內(nèi)進(jìn)行更廣泛的前瞻性研究,以便對(duì)這種基因的關(guān)聯(lián)性及其相關(guān)改變有更全面的了解。對(duì)ALOX5AP作為卒中的風(fēng)險(xiǎn)基因進(jìn)行研究提供了一個(gè)好的轉(zhuǎn)變模式的例子,并提示我們注意相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因、相關(guān)標(biāo)志及單倍型和不同人口之間的關(guān)系。這樣的研究需要大量的樣本,新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)基因在不同人群和環(huán)境中的重復(fù)是關(guān)鍵。這需要臨床醫(yī)師與遺傳學(xué)家的密切協(xié)作。綜合分析整個(gè)基因分型,多個(gè)單核苷酸多態(tài)性和基于單體型的分析已經(jīng)開(kāi)始取代研究單個(gè)基因多態(tài)性。

        未來(lái)的研究需要尋找新的遺傳易感基因,并進(jìn)一步找出致病序列變異或變異ALOX5AP以及研究在中風(fēng)的不同亞型不同人種中ALOX5AP是否有不同的作用。

        遺傳學(xué)技術(shù)已經(jīng)使中風(fēng)的研究進(jìn)入了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。全基因組研究認(rèn)為微小基因?qū)χ酗L(fēng)的易感性有主要和次要的作用。當(dāng)滿足研究費(fèi)用降低、有較大的樣本量等條件時(shí)將描繪出一個(gè)確切的中風(fēng)基因圖譜。進(jìn)一步系統(tǒng)性、組織特異性對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行分析才可能使我們認(rèn)清人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制和與其相關(guān)的分子機(jī)制。認(rèn)清了這些才能準(zhǔn)確的診斷和治療疾病,這有待于多方面的協(xié)作和構(gòu)建大型的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)以及流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)完成。

        不久的將來(lái),我們了解了與卒中相關(guān)的基因,這將會(huì)提高我們對(duì)腦血管疾病的預(yù)防和治療。

        [1]Gretarsdottir S,Thorleifsson G,Reynisdottir ST,et al.The gene encoding phosphodiesterase 4D confers risk of ischemic stroke.Nat Genet Oct,2003,35(2):131-138.

        [2]Helgadottir A,Manolescu A,Thorleifsson G,et al.The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke.Nat Genet Mar,2004,36(3):233-239.

        [3]Caterina RD,Zampolli A.From Asthma to Atherosclerosis—5-Lipoxygenase,Leukotrienes,and Inflammation[J].N Engl J Med,2004,350(1):4-7.

        [4]MartelPelletier J,Mineau F.Regulation of the expression of 5-lipoxygenase-activating protein/5-lipoxygenase and the synthesis of leukotriene B4 in osteoarthritic chondrocytes:role of transforming growth factorβ and eicosanoids[J].Arthritis Rheum,2004,50(12):3925-3933.

        [5]Funk CD,Chen XS,Johnson EN,Zhao L.Lipoxygenase genes and their targeted disruption[J].Prostaglandins Other Lipid Mediat 2002,68(69):303-312.

        [6]Hedi H,Norbert G.5-lipoxygenase pathway,dendritic cells,and adaptive immunity[J].J Biomed Biotechnol,2004,2004(2):99-105.

        [7]Dwyer J H,Allayee H.Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype,Dietary Arachidonic Acid and Atherosclerosis[J].N Engl J Med,2004,350(1):29-37.

        [8]Lohmussar E,Gschwendtner A,Mueller J,et al.ALOX5AP gene and the PDE4D gene in a Central European population of stroke patients[J].J Stroke,2005,36(4):731-736.

        [9]Spanbroek R,Grabner R,Lotzer K,et al.Expanding expression of the 5-lipoxygenase pathway within the arterial wall during human atherogenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(3):1238-1243.

        [10]Konstantinos Kostulas a,Solveig Gretarsdottirb et al.PDE4D and ALOX5AP genetic variants and risk for Ischemic Cerebrovascular Disease in Sweden[J].Journal of the Neurological Sciences,2007,263(1):113-117.

        [11]Elin L hmussaar,Andreas Gschwendtner et al.ALOX5AP Gene and the PDE4D Gene in a Central European Population of Stroke Patients[J].Stroke 2005,36(4):731-736.

        [12]Domenico Girelli,Nicola Martinelli,Elisabetta Trabetti,Oliviero Olivieri et al.ALOX5AP gene variants and risk of coronary artery disease:an angiography-based study[J].European Journal of Human Genetics,2007,15(9):959-966.

        [13]Ritesh kaushal,Paushal,Prodipto.Pal,Kathleen Alwell,Mary Haverbusch,et al.Association of ALOX5AP with ischemic stroke:a populationbased case-control study[J].Hum Genet,2007,121(5):601-607.

        [14]Ha°kan L vkvist,Jan Gustav Smith,Holger Luthman,et al. Ischaemic stroke in hypertensive patients is associated with variations in the PDE4D genome region[J].European Journal of Human Genetics,2008,16(9):1117-1125.

        [15]Ross OA,Worrall BB,Meschia JF.Advancing stroke therapeutics through genetic Understanding[J].Current Drug Targets,2007,8(7):850-859.

        猜你喜歡
        白三烯中風(fēng)多態(tài)性
        單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
        預(yù)防中風(fēng)應(yīng)做到八要八不要
        血壓偏低也要警惕中風(fēng)
        回藥失荅剌知丸治療中風(fēng)后癡呆的療效觀察
        馬鈴薯cpDNA/mtDNA多態(tài)性的多重PCR檢測(cè)
        哮喘治療中白三烯調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用觀察
        GlobalFiler~? PCR擴(kuò)增試劑盒驗(yàn)證及其STR遺傳多態(tài)性
        白三烯對(duì)患兒發(fā)生遷延性肺炎的影響
        白三烯受體拮抗劑治療原發(fā)性鼾癥的臨床療效觀察
        結(jié)核分枝桿菌及抗原ESAT-6、Ag85B對(duì)中性粒細(xì)胞白三烯B4表達(dá)的影響
        午夜亚洲精品视频在线| 国产精品一久久香蕉国产线看观看| 国产精品入口蜜桃人妻| 国产一区二区三区蜜桃| 丰满人妻久久中文字幕| 激情第一区仑乱| 久久亚洲国产中v天仙www| 成人女同av免费观看| 亚洲人成综合第一网站| 国语对白做受xxxxx在线| 伊人22综合| 午夜国产小视频在线观看黄| 日本区一区二区三视频| 在线观看热码亚洲av每日更新| 国产三级在线视频播放| 久久久国产视频久久久| 青青草亚洲视频社区在线播放观看| 国产精品伦一区二区三级视频| 图图国产亚洲综合网站| 午夜精品人妻中字字幕| 国产欧美在线观看不卡| 国内精品伊人久久久久影院对白| 一本大道久久a久久综合| 视频在线亚洲视频在线| 久久人人爽av亚洲精品| 在教室伦流澡到高潮h麻豆 | 精品人妻中文av一区二区三区 | 亚洲毛片av一区二区三区| 日本一区三区三区在线观看| 国产精品伦一区二区三级视频| 在线a亚洲视频播放在线观看| 国产精品一区二区三区成人| 电影内射视频免费观看| 亚洲av片不卡无码久久| 亚洲中文字幕女同一区二区三区| 中文字幕综合一区二区三区| 免费无码中文字幕a级毛片| 国产99re在线观看只有精品| 国产三级在线观看不卡| √天堂资源中文www| 玩弄人妻少妇500系列网址|