張 曦,陳幸華

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科,重慶400037)

血液腫瘤是指包括急、慢性白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性組織細(xì)胞病、骨髓增生異常綜合征等在內(nèi)的一系列血液惡性疾病的總稱。血液腫瘤的發(fā)病率在世界癌癥總發(fā)病率中排第6位,居青少年惡性腫瘤死亡率之首。

化療、放療是目前血液腫瘤的常規(guī)治療方案,不能徹底殺滅血液腫瘤細(xì)胞,復(fù)發(fā)率高;況且這些治療手段缺乏特異性,在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也損傷正常組織細(xì)胞,產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。腫瘤的生物治療是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性進(jìn)行的治療,與傳統(tǒng)的化療、放療殺滅腫瘤細(xì)胞的概念有根本的不同。生物治療是一種既古老而又年輕的療法。20世紀(jì)80年代中期,第1例腫瘤患者自體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)過(guò)繼免疫治療問(wèn)世,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(biological response modifiers,BRMs)概念的提出,建立了現(xiàn)代腫瘤生物治療理論與技術(shù),使之成為繼手術(shù)、放療和化療三大常規(guī)治療后的第4種治療模式,樹(shù)立了血液腫瘤治療新的里程碑。

血液腫瘤生物治療是近年來(lái)發(fā)展很快的生物學(xué)研究領(lǐng)域之一,它不僅明顯改善了血液腫瘤的治療效果和預(yù)后,對(duì)促進(jìn)其他實(shí)體腫瘤的生物治療的發(fā)展也起到積極的推動(dòng)作用。如全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的顯著療效,開(kāi)創(chuàng)了腫瘤治療學(xué)中誘導(dǎo)分化治療的新紀(jì)元;CD20單克隆抗體治療B細(xì)胞惡性淋巴瘤的成功,也為其他惡性腫瘤的單克隆抗體治療提供了有益的借鑒。造血干細(xì)胞移植已成為治愈血液腫瘤的可靠方法,同時(shí)也為對(duì)放療、化療敏感的其他實(shí)體瘤患者提供了更有效的治療手段。

1 生物治療的分類

腫瘤的生物治療可分為兩大類,第一類是利用細(xì)胞因子、細(xì)菌、疫苗、藥物或基因?qū)氲炔呗约せ蠲庖呦到y(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的;第二類是通過(guò)干擾細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移而直接發(fā)揮抗腫瘤作用。目前常用的生物治療具體方法有:

1.1 細(xì)胞因子 自從基因工程技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中大規(guī)模發(fā)展使用后,細(xì)胞因子是應(yīng)用最廣泛、療效最明確的一類生物制劑。在血液腫瘤治療中干擾素(IFN)、白介素(IL)、集落刺激因子等的應(yīng)用最為廣泛。

1.1.1 干擾素(IFN)有直接抗病毒作用;增強(qiáng)主要組織相容性抗原復(fù)合物(M HC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)表達(dá);增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用;增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作用;直接發(fā)揮抗細(xì)胞增生作用和抗血管生成作用。IFN 分三大類,即 IFN-α、IFN-β、IFN-γ。

1.1.2 白介素(IL)白介素是特指由B細(xì)胞產(chǎn)生的(如IL-12等)、T 細(xì)胞產(chǎn)生的(如 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5等)、單核細(xì)胞產(chǎn)生的(IL-1、IL-6、IL-8等)、骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的(IL-7、IL-11等)可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞反應(yīng)的可溶性蛋白或糖蛋白。

1.1.3 造血生長(zhǎng)因子(hematopoietic growth factors,HGF)造血生長(zhǎng)因子是一類細(xì)胞因子的總稱,它們可以調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、成熟、增殖等,在成熟造血細(xì)胞的功能激活上也起重要作用。臨床上常用的粒細(xì)胞集落生長(zhǎng)刺激因子(GCSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和促紅細(xì)胞生成素(EPO)等。

1.1.4 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)TNF有TNF-α和TNF-β兩種,TNF-α由巨噬細(xì)胞分泌,TNF-β由淋巴細(xì)胞分泌。目前臨床上應(yīng)用的主要是TNF-α。TNF-α除了對(duì)腫瘤細(xì)胞本身具有細(xì)胞毒性之外,它也能摧毀實(shí)體瘤周圍的血管上皮組織,并且通過(guò)血栓的形成,阻斷腫瘤的血液營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),最終導(dǎo)致腫瘤的出血性壞死、消退或消失。

1.2 過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療 過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療是指通過(guò)給患者輸注抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞而直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療腫瘤的目的。過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療的方法通常是先采集患者的外周血,分離出腫瘤殺傷細(xì)胞后進(jìn)行培養(yǎng)使其擴(kuò)增,然后回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)從而達(dá)到直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。此方法國(guó)內(nèi)少數(shù)單位已經(jīng)在臨床應(yīng)用,本科于2008年成功開(kāi)展了樹(shù)突狀(DC)細(xì)胞、DC-CIK細(xì)胞與造血干細(xì)胞移植聯(lián)合治療急性白血病,使急性白血病患者自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)概率明顯降低,取得了滿意的療效。

1.3 單克隆抗體 利妥昔單抗(美羅華)在B細(xì)胞淋巴瘤治療中的作用具有里程碑意義,繼之而來(lái)的是更多的單克隆抗體制劑可望近期在臨床使用,譬如 CD133、CD52等。此外,也有很多單克隆抗體沒(méi)有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,而通過(guò)交聯(lián)方式,攜帶一種細(xì)胞殺傷介質(zhì),以耦聯(lián)物結(jié)構(gòu)定向作用于腫瘤位點(diǎn),能提高單克隆抗體的抗腫瘤效果,并減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。目前應(yīng)用較多的有放射性核素耦聯(lián)物、免疫毒素耦聯(lián)物、細(xì)胞毒藥物耦聯(lián)物和細(xì)胞因子耦聯(lián)物等。這一方面在臨床藥物治療中取得了較為鼓舞人心的療效進(jìn)展。

1.4 誘導(dǎo)分化治療 上海瑞金醫(yī)院在20世紀(jì)80年代首先采用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)獲得良好療效,開(kāi)啟了誘導(dǎo)分化治療血液腫瘤的大門。在治療APL獲得成功的基礎(chǔ)上,國(guó)內(nèi)外也對(duì)漿細(xì)胞腫瘤、惡性淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病、CM L及其他髓細(xì)胞白血病等血液腫瘤開(kāi)展了誘導(dǎo)分化治療研究。

1.5 基因治療 腫瘤的基因治療即將人相應(yīng)的正?；蚺c溫和病毒DNA重組,構(gòu)成雜合重組DNA,利用病毒感染作用,將基因?qū)肴梭w細(xì)胞,并整合至人染色體中,取代突變基因,補(bǔ)充缺失基因或關(guān)閉異常基因,從根本上治療惡性腫瘤。但目前由于基因治療的諸多局限性和不可預(yù)知性,其大規(guī)模臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步的深入研究。

1.6 腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗是利用患者自身的腫瘤細(xì)胞、腫瘤特異性抗原及其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞治療和預(yù)防腫瘤。腫瘤疫苗的作用主要是通過(guò)激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤抗原特異的免疫反應(yīng)而達(dá)到治療的目的。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中常常產(chǎn)生免疫耐受和免疫逃避,極大地限制了腫瘤細(xì)胞免疫殺傷的應(yīng)用。腫瘤疫苗的應(yīng)用可有效地激活自身T淋巴細(xì)胞,打破原有的免疫耐受局面。腫瘤疫苗主要分為細(xì)胞疫苗和分子疫苗兩大類。細(xì)胞疫苗又包括腫瘤細(xì)胞疫苗和樹(shù)突狀細(xì)胞瘤苗兩類。分子疫苗則包括蛋白質(zhì)疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗以及抗獨(dú)特型抗體疫苗等幾類。

2 存在的問(wèn)題和展望

如前所述,近年來(lái)生物治療在血液腫瘤的治療中,尤其是在微小殘留病的根除、防止復(fù)發(fā)和提高患者的無(wú)病生存率方面,發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。但迄今為止,生物治療在某些方面還存在明顯不足,如基因治療的安全性方面、免疫細(xì)胞純化鑒定方面、單抗治療的靶向性方面、單獨(dú)使用的有效性方面等等尚需要進(jìn)一步完善。相信隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)和生物工程技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,與臨床及時(shí)、深入的結(jié)合,腫瘤的生物治療會(huì)展示出更為廣闊的應(yīng)用前景,成為人類根治血液腫瘤的重要手段。