盧冠銘,龔藝貞,黎樂群Δ

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科,廣西百色533000;2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科,南寧530021)

近5年來,有研究證明射頻消融(radio frequency thermal ablation,RFA)治療合并肝硬化的小肝癌(small hepatocellular carcinoma,SHCC)優(yōu)于無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI),對小于或等于2 cm SHCC治療,RFA與 PEI療效相似;而大于2 cm SHCC治療RFA優(yōu)于PEI;能取得很高的腫瘤壞死率、生存率并減少局部腫瘤復(fù)發(fā)率[1-5]。那么,RFA治療合并肝硬化的SHCC的療效是否優(yōu)于PEI,且這種優(yōu)勢主要發(fā)生于直徑為多大的腫瘤?RFA能否完全取代PEI?為此作者收集了最近5年 RFA與經(jīng)皮PEI治療合并肝硬化的SHCC療效比較的隨機對照試驗文獻,并采用Meta分析評價兩種治療方法的療效。

1 方 法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed(1966～)、EMBASE(1989～)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(1980～)和Cochrane 2008圖書館臨床對照試驗資料庫,檢索截止日期為2009年6月,中、英文文獻;英文數(shù)據(jù)庫的主要檢索詞為“radiofrequency thermal ablation” 、“catheter ablation” 、“ethanol adminstation” 、“percutaneous ethanol injection” 、“ liver neoplasms” 、“ hepatocellular carcinoma” 、“ablation”;中文數(shù)據(jù)庫主要檢索詞為“無水乙醇注射”、“經(jīng)皮射頻消融治療”、“肝細胞癌”、“肝癌”、“肝腫瘤”。此外,作者還對原文及綜述所列出的參考文獻進行手工檢索。

1.2 納入及排除標準 納入標準:(1)入選研究主題和方法相似,比較PEI和RFA治療合并肝硬化的SHCC療效的RCT;對于樣本人群有重疊的則選擇最近發(fā)表的一篇,研究對象的性別、年齡、腫瘤大小、肝功能情況及腫瘤標記物AFP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,治療周期至少4周,總病例數(shù)至少30例;(2)合并肝硬化的SHCC診斷依據(jù)為病理診斷和CT或M RI診斷;入選標準包括肝腫瘤數(shù)目1～3個且直徑小于3 cm或單個小于或等于5 cm,腫瘤部位離門靜脈主干或膽囊1 cm以上,無血管侵犯或遠處轉(zhuǎn)移,肝功能Child-pugh分級為A或B級,PLT＞50×109/L,兩組患者術(shù)前均未接受其他腫瘤治療;(3)入選研究PEI和RFA的短期療效評定通過B超或CT檢查評估其腫瘤壞死情況,長期結(jié)果評定應(yīng)包括總體生存率、局部腫瘤復(fù)發(fā)情況、無瘤生存情況和并發(fā)癥;(4)入選所有文章的隨訪情況文獻直接或間接提供綜合的統(tǒng)計指標,入選研究有明確的隨訪截尾時的存活例數(shù)或有清晰的局部腫瘤復(fù)發(fā)曲線或生存曲線。

排除標準:(1)非隨機對照試驗(not randomized controlled trials,NRCTs);(2)研究中患者具有以下特點:肝功能Childpugh分級為C級;既往有HCC治療史;肝腫瘤數(shù)目大于3個或單個直徑大于5 cm,腫瘤部位離門靜脈主干或膽囊1 cm以內(nèi),有血管侵犯或遠處轉(zhuǎn)移;嚴重的肝腎功能不全;心肺功能不全及終末期腫瘤患者;(3)從文章中無法得到統(tǒng)計指標者。

1.3 文獻評價與資料提取及分析 由2名評價者獨立根據(jù)預(yù)定的納入標準篩選文獻。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0 RCT的6條質(zhì)量評價標準。資料提取包括:研究作者、發(fā)表時間、平均年齡、例數(shù)、是否具有連續(xù)性、是否使用盲法、干預(yù)措施及其結(jié)果等將PEI與 RFA作過獨立的對比研究。對生存率曲線數(shù)據(jù)采用grafula3.0軟件收集。

Meta分析使用Hazard Ratio工作表計算研究的生存率曲線中的危險比(hazard ratio,HR)對死亡風險進行分析,使用Stata9.0統(tǒng)計軟件中的比值比(odds ratio,OR)、相對危險度(Relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI)表示合并統(tǒng)計量分別對腫瘤壞死率、腫瘤局部復(fù)發(fā)率進行分析。用χ2檢驗來檢測研究間的異質(zhì)性,若異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.10,說明沒有異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若 P≤0.10,則研究間存在異質(zhì)性。當試驗結(jié)果存在異質(zhì)性時,采用隨機效應(yīng)模型,進行敏感性分析,分析其造成異質(zhì)性的原因,如某些可能影響結(jié)果的重要因素,如研究設(shè)計類型的不同、研究質(zhì)量的差異等,通過剔除一些可信度差的項目,以觀察同質(zhì)性和合并結(jié)果是否發(fā)生變化,從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強度。由于入選研究少于8個,不再繪制漏斗圖分析有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 研究的特點、質(zhì)量評價 初檢相關(guān)文獻77篇(英文43篇,中文34篇),按納入標準共納入5個 RCTs[4-8],共754例合并肝硬化的SHCC患者(其中RFA組354例,PEI組400例),RFA組與 PEI組患者的年齡、性別、肝功能、AFP水平、腫瘤直徑及數(shù)目等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。其研究特點、采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0 RCT的6條質(zhì)量評價標準量表進行評分:所有入選研究的分配序列生成、分配隱藏、盲法設(shè)定均恰當,結(jié)局數(shù)據(jù)完整并選擇性報告,但沒有提供其他偏倚來源,評分均為4分。其中Lin2004采用了高劑量和常規(guī)劑量PEI與射頻治療比較,認為高劑量和常規(guī)劑量PEI治療合并肝硬化的SHCC療效無差別[6,8],為增加樣本含量,將常規(guī)劑量和高劑量兩組納入PEI組分別與RFA組對比。Lin2005比較了RFA、PEI及經(jīng)皮醋酸注射 3種方法治療SHCC,本文只選取了RFA與PEI比較的相關(guān)資料。納入研究的5個RCTs都提供了腫瘤壞死率,4個RCTs提供1、3年無瘤生存率曲線和(或)1、3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率曲線,其中 Lin2004、Lin2005、Shiina2005、Brunello 2008四個研究提供了總的生存率曲線圖,Lin2004、Lin2005、Brunello 2008 3個研究還比較了 RFA 與PEI治療不同直徑腫瘤的生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率或危險比,Shiina2005還比較了RFA與PEI治療單發(fā)或多發(fā)腫瘤的生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率。納入研究患者基本情況具體見表1、2。

表1 納入研究基線及干預(yù)措施

表2 納入研究干預(yù)結(jié)果情況

2.2 療效及安全性比較

2.2.1 腫瘤的壞死率比較 本課題納入的5個RCTs都比較了RFA和PEI引起腫瘤壞死率,采用OR固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗P=0.281)分析;RFA和PEI治療合并肝硬化SHCC壞死率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR5.21,95%CI 2.670～10.169,P=0.000),見圖 1。說明 RFA組壞死率高于PEI組。

圖1 RFA與PEI治療合并肝硬化的SHCC腫瘤壞死率比較

2.2.2 生存、死亡風險情況的比較 納入的5個 RCTs中Lin2004、Lin2005、Shiina2005、Brunello 2008 4個 RCTs提供了總的生存率曲線圖。對生存率曲線采用 Hazard Ratio Microsoft Excel工作表計算研究的 HR,采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗P=0.591)分析,RFA和PEI兩種方法治療合并肝硬化的SHCC后死亡風險比的合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示兩種方法治療后死亡風險比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,死亡風險比分析(HR 0.635,95%CI 0.483～0.835,P=0.001)。說明RFA組死亡風險比PEI組低,而生存情況與死亡風險成反比,說明 RFA組生存情況比PEI組好。

2.2.3 1年和3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率比較 本研究納入的5個RCTs都比較了RFA和PEI治療合并肝硬化的SHCC 1年和3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率情況(其中Lencioni2003只提供1年和2年復(fù)發(fā)率);對1年局部腫瘤復(fù)發(fā)率采用 RR固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗,P=0.510)分析,兩種方法治療合并肝硬化的SHCC 1年局部腫瘤復(fù)發(fā)率合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示兩者合并效應(yīng)量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR 0.620,95%CI 0.447～0.859,P=0.004)。說明RFA組局部復(fù)發(fā)風險率比PEI組低。同樣,對3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率采用 RR固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗,P=0.875)分析,兩種方法治療合并肝硬化的SHCC的3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示兩者合并效應(yīng)量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR 0.823,95%CI 0.737～0.919,P=0.001)。說明 RFA組局部復(fù)發(fā)風險率比PEI組低。

2.2.4 并發(fā)癥和死亡原因 RFA比PEI并發(fā)癥發(fā)生率稍高,與文獻報道相符[5-6]。因樣本量極少,未進一步統(tǒng)計分析。死亡原因與疾病本身有關(guān),與操作無關(guān),主要為腫瘤進展、肝功能衰竭、食管胃底靜脈出血等。

3 討 論

PEI最早只用于治療不能耐受手術(shù)的合并肝硬化的SHCC患者,然而部分NRCTs證明 PEI治療SHCC尤其是小于或等于2 cm者能獲得與RFA相似甚至更好的療效[7-8]。最近Huang等[9]證明了PEI能取得與手術(shù)治療相似療效。當然PEI在局部治療肝癌方面有一些缺陷:如不能使直徑大于3 cm SHCC瘤內(nèi)間膜破裂而降低滅瘤力,在有微轉(zhuǎn)移灶時PEI不能完全提供在腫瘤的周圍約2 cm以上的安全環(huán)[8];而且不易控制無水乙醇的流向,易損害門脈、膽管等結(jié)構(gòu)。而射頻治療通過產(chǎn)生能量誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生凝固性壞死,在腫瘤周圍的血管組織可凝固形成一個直徑為3.5～5 cm的反應(yīng)帶,使之不能繼續(xù)向腫瘤供血,這可能有助于消滅未發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶,又能防止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。同時,對針道進行高能量快速燒灼,避免了腫瘤細胞沿針道轉(zhuǎn)移播散和穿刺引起的出血。這正好彌補PEI治療的不足。

本課題通過對5個RCT s[1-5]的腫瘤壞死率、死亡風險率、局部腫瘤復(fù)發(fā)率進行Meta分析顯示,RFA比PEI治療合并肝硬化的SHCC療效更佳,表現(xiàn)為兩組引起的腫瘤局部完全壞死率均大于90%,RFA組壞死率高于PEI組;同時RFA組死亡風險率比PEI組低,證明 RFA較 PEI提高了1～3年生存率;并且RFA組局部復(fù)發(fā)風險率比PEI組低。另外納入研究中有Lin2004、Lin2005 2篇按不同的腫瘤直徑進行了療效比較,作者認為RFA比PEI治療合并肝硬化的SHCC療效優(yōu)勢可能發(fā)生在對腫瘤直徑為2～3 cm合并肝硬化的SHCC的治療[2-3],結(jié)合美國肝病研究協(xié)會(AASLD)2005年[7]和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2008年腫瘤臨床實踐指導(dǎo)推薦:對小于2 cm SHCC治療,選擇 RFA與PEI均可;而大于2 cm SHCC治療RFA優(yōu)先于PEI使用。因樣本量小,未進一步對并發(fā)癥、死亡原因以及腫瘤直徑小于或等于2 cm、單發(fā)或多發(fā)腫瘤合并肝硬化的SHCC的療效進行合并比較和Meta分析或系統(tǒng)評價。對直徑小于或等于2 cm肝硬化SHCC,RFA與PEI治療總體效果可能相似的結(jié)果需慬慎對待。作者認為對單個腫瘤直徑小于或等于5 cm或腫瘤數(shù)目1～3個且直徑小于3 cm的SHCC尤其是伴肝硬化者、不適合手術(shù)者的治療RFA應(yīng)優(yōu)先PEI使用。

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